Механізми домінантності і рецессивности генів. Контроль домінування в аллелях.
Першою спробою пояснити домінантність була гіпотеза присутності-відсутності. В її розробці на початку XX століття брали участь Дж. Лотсі, Р. Пеннет, У. Бетсон. Відповідно до цієї гіпотези рецессивность означає відсутність гена або його інактивацію. Однак в більш пізніх експериментальних роботах було показано, що рецесивні гени можуть мутувати в різних напрямках, як до домінантним, так і до нових рецесивним станів. Япляясь спадковими змінами структури гена, мутації можуть бути викликані поділами (як генними, так і хромосомними).
Генні делеции (випадання частини гена або всього гена) і хромосомні делеції (втрата ділянки хромосоми) у одного з гомологів можуть виявитися летальними в разі важливості даного локусу для виживання організму. Такі локуси називають гаплолетальнимі. Делеції іншого типу проявляються в 1етерозіготном стані як домінантні видимі мутації; як рецесивні літали, вони діють тільки в гомозиготному стані. До них відносяться такі мутації у Drosophila melanogaster як D - Delta (кінці крил дельтоподібним, жилки потовщені, в гомозигот -деталь), І - Hairless (щетинки рідкісні, жилки недорозвинені, в гомозигот - деталь), Ly - Lyra (краю крил вирізані, в гомозигот -деталь), Minute (щетинки тонкі, пізніше вилуплення імаго).
Описано домінантно успадковані захворювання. обумовлені генними поділами. У людини в кожній з двох хромосом шістнадцятої пари є два гемо- глобінових гена a1 і а2; ген а1 кодує а-ланцюг в гемоглобіні НbА, а a2- в НbА2. Таким чином, в диплоидном геномі людини присутні чотири гена а. Нормальний гемоглобін дорослих людей складається з двох а- і двох бета-ланцюгів. Відомі успадковані за аутосомно-домінантним типом а-таласемії, викликані делеціями різного числа генів. Делеції двох генів а у гетерозигот призводять до слабо вираженою анемії. Важка форма цього захворювання НbН (гепато- і спле-номегалія, гіпертрофія кісток, кардіомегалія) викликана відсутністю трьох генів.
До летального результату призводить випадання всіх чотирьох генів (водянка плода з Нb Bart-гемоглобіном, що складається з чотирьох у-ланцюгів).
Інший приклад. Делеция в миелиновом гені РМР22 на хромосомі 17 розміром в 1,5 млн пар основ викликає спадковими нуга нейропатию зі схильністю до паралічів від здавлення, успадковане за домінантним типом.
В останні десятиліття завдяки використанню сучасних методів дослідження з'являється все більше відомостей про молекулярні механізми домінантності і рецессивности. Первинними продуктами гена, синтезованими в процесі зчитування інформації з РНК на білок (трансляція) є структурні білки і ферменти, У гетерозигот синтезуються як нормальні, так і мутантні поліпептидні ланцюги, які кодуються різними алелями одного гена. При цьому дуже важливо, якої кількості білка, кодованого нормальним геном, досить для забезпечення нормального фенотипу.
Рецесивні мутації не проявляються у гетерозигот при синтезі приблизно половини нормального білка. І, навпаки, гетерозиготи по домінантним мутацій мають мутантним фенотипом, якщо синтезований нормальний білок не може компенсувати присутність мутантного білка. У разі мультімерной або субодиничних білків, що складаються з декількох субодиниць, важливо які саме порушення сталися в структурі білка. При домінантних захворюваннях частіше, зустрічається порушення агрегації субодиниць білка, недостатній синтез білка або повна його відсутність, дефекти клітинних рецепторів і білків мембрани. Однак різні зміни, що відбуваються з одним і тим же білком, можуть успадковуватися по-різному.
Наприклад, заміна амінокислот в гемоглобіні характерна для багатьох рецессивно успадкованих гемоглобінопатії, а недостатній синтез гемоглобіну НЬА або повна його відсутність успадковується за домінантним типом (а-таласемії). Рецесивні захворювання, пов'язані з порушеннями обміну речовин, як правило, викликані недостатньою активністю ферментів, наприклад: алкалтонурія, галактоземія, фенілкетонурія. Рецесивні патології можуть обумовлюватися і дефектами неферментний білків (спінальна м'язова атрофія, спадкові моторно-сенсорні нейропатії), утому числі мембранних (муковіс-цідоз, м'язова дистрофія Дюшенна / Бекера). Дані, наведені в монографії С.Н. Ілларіошкіна, присвяченій спадкових захворювань нервової системи. свідчать про те, що подібні порушення структурних білків і ферментів мають місце при різних типах успадкування.