Механізми еритропоезу і його регуляція
У регуляції еритропоезу вирішальну роль відіграє еритропоетин, за відсутності якого БОЮ-Е нє пролиферируют або діляться дуже повільно. Синтез гемоглобіну в еритробластах також ингибирован. Очевидно, що від рівня еритропоетину залежить інтенсивність еритропоезу. Основне місце продукції цього цитокіну - нирки, тут його продукція регулюється напругою кисню. У всіх випадках, коли рО2 знижується (крововтрата, підйом на висоту, захворювання легенів і ін.), Відбувається стимуляція еритропоезу.
При захворюваннях нирок часто розвивається анемія за рахунок зниження / припинення вироблення еритропоетину, що підтверджується його вираженим терапевтичним ефектом при такій патології. Еритропоез в кінцевому рахунку являє собою багатоступінчастий процес диференціювання БОЮ-Е та ДЕЩО Е через стадії морфологічно розпізнаються ранніх і пізніх еритробластів і ретикулоцитів в зрілі еритроцити. Протягом цього процесу відбувається послідовне освіту проерітробластов, базофільних, поліхроматофільних і оксифільних еритробластів, позитивно регулирующееся еритропоетином.
На різних стадіях еритроїдної диференціювання вплив еритропоетину неоднаково: проерітробласти відповідають на нього посиленням проліферації, дозрівання і запобіганням апоптозу. Експресія антіапоптіческіх генів в цих клітинах дуже низька, і незрілі еритробласти практично повністю уразливі для індукторів цього процесу за відсутності еритропоетину. Останній пригнічує апоптоз за допомогою індукції експресії гена Bcl-XL, члена сімейства Bcl-2, залученого на захист від програмованої клітинної загибелі.
Експресія Bcl-XL дуже низька під час ранньої еритроїдної диференціювання і збільшується в середніх і пізніх еритробластах одночасно з втратою залежності від еритропоетину. Таким чином, рівень еритропоетину детермінує долю клітин еритроїдної диференціювання шляхом підтримки виживання ранніх еритробластів.
В кістковому мозку еритропоез відбувається в дискретних анатомічних одиницях - ерітробластних острівцях, що складаються з одного або двох макрофагів-годівниць, оточених одним або декількома кільцями з еритробластів різній стадії дозрівання. Внутрішній шар кільця еритробластів містить незрілі клітини, а більш зрілі знаходяться на периферії острівця. Просторовий розподіл зрілих і незрілих еритробластів може відігравати важливу роль в еритропоезі, так як міжклітинні взаємодії необхідні для нормального функціонування ерітрона.
Що достигають еритробласти можуть передавати інгібуючий сигнал сусідам, так як їх дозрівання знижує потребу організму в еритроїдних клітинах. Експресія Fas (рецептор, активація якого індукує апоптоз) на еритробластах підвищується при зниженні рівня еритропоетину. Цікаво, що концентрація еритропоетину, необхідна для запобігання Fas-індукованого апоптозу, порівнянна з такою у сироватці крові хворих з низьким гемоглобіном або зниженою масою еритроцитів.
Експресія Fas у міру дозрівання ранніх еритробластів посилюється і зберігається на високому рівні на стадіях термінальної диференціювання. Fas-зв'язування ефективно тільки у менш зрілих еритробластів, практично на базофільними рівні, якщо індукція апоптозу необхідна як противагу високого рівня еритропоетину. Навпаки, Fas-ліганд селективно експресувати в пізніх диференційованих Fas-чутливих еритробластах, в основному на оксифильной стадії. Fas-ліганд функціональний в зрілих еритробластах і може викликати загибель Fas-чутливих ерітробластних мішеней Fas-залежним апоптозом. Важливо, що несуть Fas-ліганд зрілі еритробласти можуть викликати Fas-залежну клітинну загибель незрілих еритробластів. Високі дози еритропоетину анулюють даний ефект. Це свідчить про наявність негативної зворотної регуляції в ерітробластном острівці.
Зрілі, але не термінально диференційовані клітини надають цитотоксичний ефект на свої найближчі попередники. Гіпотетично ця негативна регуляція пов'язана з низьким рівнем еритропоетину. Вона відзначено зниження при підвищенні його продукції при стимуляції еритропоезу. Взаємодія Fas і Fas-ліганда може представляти механізм апоптозопосредованного контролю еритропоезу.
Важливо відзначити, що в регуляції еритроїдної диференціювання число новостворених зрілих клітин (еритроцитів) не грає вирішальної ролі для інтенсивності еритропоезу: навіть при вираженій полицитемии еритропоез посилюється дозозалежним чином при введенні екзогенного еритропоетину. Ефект абсолютно незалежний від рівня полицитемии і числа еритроцитів в циркуляції. Регуляція визначається в основному фізіологічною функцією зрілих клітин - перенесенням кисню, його напругою в нирках.