С.Г. Бурчинський, Інститут геронтології АМН України, м Київ
У статті описується механізм дії антидепресанту нового покоління - міртазапіну, проводиться порівняльна характеристика ефектів цього препарату з іншими антидепресантами, широко вживаними в клінічній практиці. Окремо розглядаються застосування міртазапіну в геріатричної практиці і питання безпеки препарату.
депресивні розлади, Міртазапін.
Антидепресанти в даний час є однією з найбільш інтенсивно розробляються груп психотропних засобів. Так, наприклад, в США вони займають перше місце як за кількістю досліджуваних нових з'єднань, так і за обсягом капіталовкладень у створення нових препаратів [19].
З огляду на значимість депресивних розладів з точки зору їх колосальної ролі в структурі захворюваності, інвалідизації, економічних витрат на них в розвинених країнах, особливої актуальності набуває еволюція клінічної картини депресій, яка спостерігається протягом останніх десятиріч, а саме:
збільшення числа атипових, стертих, коморбідних клінічних форм;
збільшення частоти і тяжкості рецидивів;
підвищення резистентності до проведеної терапії конвенційними препаратами групи антидепресантів - трициклічними (ТАД) і інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).
Крім того, окремо необхідно виділити тенденцію до почастішання полипрагмазии при лікуванні депресій за рахунок збільшення кількості паралельно прийнятих психо- і соматотропних засобів, а також до погіршення переносимості багатьох препаратів першого покоління, особливо ТАД [4, 31].
У зв'язку з цим в психофармакологии виникла необхідність розробки нових антидепресантів, з одного боку, з розширеним механізмом дії, що включає вплив на різні нейромедіаторні системи, і, відповідно, з більш широким спектром клініко-фармакологічних ефектів, а з іншого - зберігають виражену селективність впливу на окремі ланки синаптичної структурно-функціональної організації та, отже, характеризуються високим рівнем безпеки.
В цьому плані особливої уваги заслуговують препарати групи антидепресантів з принципово іншим механізмом дії в порівнянні з представниками перших поколінь, тобто препарати з впливом нема на систему зворотного захоплення моноамінів, а на різні рецепторні структури. Одним з таких препаратів є міртазапін - четирехцікліческіе похідне, норадренергической і селективний серотонінергічний антидепресант (Насс), створення якого ознаменувало собою новий етап у розвитку фармакології цих засобів.
Міртазапін - антидепресант з унікальним механізмом дії. На відміну від препаратів ТАД і СИОЗС він не впливає на зворотне захоплення серотоніну, норадреналіну і дофаміну. Даний препарат вибірково блокує альфа-2-ауто- і гетероадренорецептори, а також серотонінові 5-НТ-2 та 5-НТ-3-рецептори.
Чим же цікавий такий механізм дії з точки зору фармакотерапії депресій?
Як відомо, активація альфа-2-аутоадренорецепторов, розташованих на пресинаптичних терміналах адренергічних нейронів, завдяки механізму зворотного зв'язку сприяє зменшенню виділення норадреналіну з синаптического нервового закінчення і, відповідно, гальмування реалізації адренергічних процесів в мозку. У той же час альфа-2-гетероадренорецептори розташовані на терміналах серотонінергічних нейронів, а їх активація також послаблює серотонинергические впливу в ЦНС. Таким чином, блокада обох типів згаданих рецепторів сприяє активації як серотонін, так і адренергічних процесів, тобто забезпечує механізм реалізації антидепрессивного ефекту [7, 16, 26].
Крім того, міртазапін блокує 5-НТ-2 та 5-НТ-3-рецептори, з активацією яких пов'язують небажані побічні ефекти ТАД і СИОЗС, в тому числі серотоніновий синдром, ажитація, неспокій, сексуальна дисфункція, диспепсичні розлади, головний біль і ін. [27]. У той же час міртазапін стимулює 5-НТ-1-рецептори, через які реалізується власне антидепресивну і анксіолітичну дію серотоніну [8, 12].
Таким чином, міртазапін характеризується високим ступенем селективності щодо впливу на серотонін-і адренергічні процеси в мозку. Важливо підкреслити, що ця селективність проявляється не тільки на рецепторном, але і на системному рівні, сприяючи активації серотонін і адренергічних реакцій, найбільш значущих з точки зору фармакотерапії депресій.
Крім того, міртазапін має властивості центрального блокатора гістамінергіческіх Н1-рецепторів, в незначній мірі проявляє антихолінергічні властивості і практично не впливає на дофамінергічні процеси [16, 24].
У підсумку, клініко-фармакологічний спектр дії міртазапіну характеризується наступними основними особливостями:
наявність вираженого тимоаналептического і анксиолитического дії;
максимально швидке настання клінічного ефекту (вже на 1-му тижні лікування);
наявність седативного дії і нормалізація сну.
У клінічній практиці найбільш ефективним виявилося застосування міртазапіну при тривожно-депресивних розладах, в тому числі у пацієнтів з вираженою ажитацією, тривогою, порушеннями сну [2, 6, 7, 18, 21]. Особливо важливо підкреслити ефективність міртазапіну при важкій депресії, а також при клінічних формах, резистентних до конвенційної терапії (ТАД і СИОЗС) [5, 7, 16, 29]. Крім того, з огляду на низький потенціал межлекарственного взаємодії міртазапіну, в ряді випадків при важких резистентних депресіях доцільно поєднання міртазапіну і венлафаксину як препаратів, ефективно доповнюють один одного з фармакологічної і клінічної точки зору [17].
Одним з провідних клінічних переваг міртазапіну є ранній початок тимоаналептического і анксиолитического дії. При проведенні різних досліджень ефективності міртазапіну в порівнянні з пароксетином, циталопрамом, флуоксетином була виявлена достовірно більш виражена ефективність міртазапіну на 1-4-му тижні лікування, а також більш високі показники відповіді на терапію [7, 16, 34]. При порівнянні з амітриптиліном міртазапін проявляє яку можна порівняти ефективність, проте у пацієнтів, які отримували міртазапін, число рецидивів (в 2-річному дослідженні) було менше, а стійкість ремісії більше, ніж при лікуванні амітриптиліном [33].
Важливо підкреслити, що в спектрі клінічних ефектів міртазапіну присутній позитивний вплив на симптоми депресії, вкрай важко піддаються корекції іншими антидепресантами, - ангедонію, психомоторну ретардацією, а також на циклотимічний розлади.
Таким чином, міртазапін проявив себе як ефективний антидепресант як при лікуванні гострого депресивного епізоду, так і в рамках підтримуючої терапії. Крім анксиолитического профілю дії препарату, особливо слід відзначити його нормалізуючий вплив на сон.
Порушення сну при депресіях - один з найбільш типових діагностичних ознак даної патології, відбитий в DSM-IV [13] і що спостерігається у 80-90% депресивних пацієнтів. Вони включають порушення засинання і пробудження, а також дезорганізацію структури сну. У більшості випадків спостерігається виразна кореляція між виразністю афективного компонента і вагою инсомнии [9]. При цьому порушення сну можуть передувати, супроводжувати і / або серйозно погіршувати перебіг патологічного процесу, а також підвищувати ймовірність виникнення рецидиву [14].
Таким чином, лікувальна стратегія, спрямована на нормалізацію структури сну у пацієнтів з депресіями, може розглядатися не стільки як симптоматична, а скоріше як патогенетична терапія. В цьому відношенні міртазапін є одним з небагатьох антидепресантів з доведеною ефективністю щодо корекції інсомніческіх порушень у хворих з депресіями [16].
Ще однією актуальною сферою застосування міртазапіну слід назвати гериатрическую практику. Даний препарат є одним з кращих з точки зору як ефективності, так і переносимості в похилому і старечому віці [20, 28]. З огляду на, що такі симптоми депресії, як супутня тривожність, порушення сну, ангедония і інші особливо часті саме в старості, а також ту обставину, що препарати ТАД не рекомендуються для застосування в даній віковій групі [1], міртазапін слід розглядати як препарат вибору в геронтопсіхіатріі для лікування всіх форм депресивних розладів.
Нарешті, своєрідним і дуже цінним властивістю міртазапіну є можливість корекції з його допомогою сексуальних розладів (зниження лібідо, аноргазмія, прискорена еякуляція і ін.), Які, з одного боку, нерідко є одним із супутніх клінічних проявів депресій, а з іншого - часто розвиваються як ускладнення терапії препаратами СИОЗС [7, 11]. Можливість безпечного перемикання терапії з препаратів СІЗЗС на міртазапін, а також доведена ефективність комбінованої терапії (міртазапін + СИОЗС) [30] дозволяє в ряді випадків не тільки підвищити ефективність лікування, але і попередити розвиток сексуальної дисфункції - однієї з найбільш частих причин відмови від продовження прийому СИОЗС.
Міртазапін є одним з найбільш безпечних препаратів групи антидепресантів. На відміну від ТАД, він позбавлений кардіотоксичності, має здатність викликати серотоніновий синдром, в незначній мірі проявляє антихолінергічні властивості (сухість у роті, диспепсія). Препарат може іноді на початку лікування викликати підвищену седацию, запаморочення, сонливість, які, втім, рідко досягають клінічно значущої вираженості і зазвичай проходять в процесі подальшого лікування. Більш суттєвим побічним ефектом міртазапіну вважається підвищення апетиту і збільшення маси тіла, які, однак, також частіше відзначаються на початку лікування і лише в окремих випадках можуть служити причиною скасування препарату [15, 25].
Міртазапін в рамках прямих порівняльних досліджень виявився достовірно більш безпечним антидепресантом, ніж амітриптилін, а в порівнянні з препаратами СИОЗС рідше викликав шлунково-кишкові розлади. Також міртазапін надавав сприятливий вплив на сексуальну сферу [23, 25].
Таким чином, на прикладі міртазапіну можна переконатися в ефективності антидепресантів нового покоління з подвійним рецепторних механізмом дії (Насс) [3, 22, 32]. Можливість застосування препаратів, що поєднують у своєму механізмі дії вплив на різні нейромедіаторні системи і високу селективність цього впливу, дозволяє:
розширити можливості фармакотерапії при різних клінічних формах депресивних розладів;
забезпечити максимально раннє прояв клінічного ефекту;
проводити ефективну і безпечну терапію депресивних розладів в різних вікових групах;
істотно знизити показники резистентності при лікуванні антидепресантами.
Крім того, була доведена вища економічна ефективність лікування міртазапіном в порівнянні з амітриптиліном і флуоксетином при сумарній оцінці прямих і непрямих витрат [10].
З препаратів міртазапіну на вітчизняному фармацевтичному ринку слудет відзначити появу препарату Міртазапін Гексал (Німеччина), що поєднує високий рівень якості відповідно до європейських стандартів і економічну доступність. Міртазапін Гексал випускається у вигляді таблеток по 15, 30 і 45 мг, що дозволяє ефективно комбінувати різні дозові режими і схеми і проводити титрування дози в залежності від особливостей клінічної картини, переносимості лікування і супутньої фармакотерапії у конкретного хворого.
Подальше розширення досвіду застосування міртазапіну може сприяти оптимізації фармакотерапії депресивних розладів і вдосконалення стратегії і тактики застосування нових поколінь антидепресантів.