З точки зору сучасної теорії, важливу роль в прогресуванні серцевої недостатності грає нейроендокринна активація.
Механізми розвитку серцевої недостатності
При різних причинах і типах ураження серця з перевантаженням тиском або об'ємом відбувається підвищення напруги стінки шлуночка, що і призводить до індукції АПФ, збільшення місцевого утворення ангіотензину II (AТ II) і ремоделированию серця (гіпертрофії і дилатації), що відрізняється при різних патологічних процесах. Потужним чинником нейрогуморальної активації є зниження серцевого викиду при дисфункції лівого шлуночка. Внаслідок порушення Баро-і хеморецепторів збільшується потік імпульсів в центральну нервову систему, що призводить до підвищення активності симпатоадреналової і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем (РААС).
При гострої серцевої недостатності перш за все відбувається посилене вивільнення катехоламінів, що збільшують частоту серцевого ритму і скоротність міокарда, а також активують РААС [2]. На відміну від гострої серцевої недостатності при хронічному її перебігу більшого значення в компенсації периферичного кровообігу має збільшення об'єму циркулюючої крові. Якщо, незважаючи на гіпертрофію серцевого м'яза і дилатацію шлуночка, пропульсивна сила серця недостатня для забезпечення адекватного кровопостачання тканин, включаються екстракардіальні компенсаторні механізми, які повинні сприяти підвищенню кровотоку в тканинах.
Активація РААС - додатковий внесок в вазоконстрикцию і затримку рідини. Ренін каталізує перетворення ангиотензиногена в ангіотензин I, який, в свою чергу, перетворюється в потужний вазоконстриктор АТ II ангіотензин-перетворює ферментом (АПФ). АТ II стимулює вивільнення альдостерону і аргінін-вазопресину [3], що ведуть до затримки натрію і води. Підвищення активності симпатоадреналової системи і РААС сприяє збільшенню активності інших нейрогормонів і медіаторів (фактора некрозу пухлин, цитокінів, ендотеліну та ін.), Що призводить до вазоконстрикції. У свою чергу, вазоконстрикція ниркових судин ще більше збільшує затримку солі та рідини, що веде до формування набрякового синдрому. В результаті тривалої периферичної вазоконстрикції і гіперволемії збільшується перед- і постнавантаження на серце, що сприяє прогресуванню ХСН. Затримка в організмі натрію в результаті підвищення рівнів АТ II, альдостерону, порушення ниркової гемодинаміки зі зниженням швидкості клубочкової фільтрації може призводити до гиперосмолярности плазми, що є основним стимулом до надлишкової секреції АДГ.
Важливу роль при ХСН відіграє тканинна ренін-ангіотензинової системи (РАС). Освіта ангіотензину в тканинах було виявлено Dzau [4]. Активність тканинної РАС наростає поступово, проте зберігається довготривало. Синтезований в міокарді АТ II збільшує його скоротливість прямо або опосередковано, полегшуючи вивільнення норадреналіну з закінчень серцевих нервів. АТ II активує протоонкогени і стимулює гіпертрофію м'язових волокон і розростання сполучної тканини [5]. Як і катехоламіни, високі рівні АТ II можуть викликати шлуночкові аритмії у пацієнтів з ХСН [6, 7].
Аналогічні зміни спостерігаються в гладкої мускулатури периферичних судин, що призводить до гіпертрофії і фіброзу судинної стінки. AТ II через рецептори ендотелію пригнічує утворення простацикліну (PgJ2) і NO [4]. Таким чином, обмеження активації РААС могло б позитивно вплинути на перебіг серцевої недостатності.
Інгібітори АПФ в лікуванні серцевої недостатності
Поява в клінічній практиці в середині 1970-х рр. інгібіторів АПФ (іАПФ) стало найбільшим досягненням в лікуванні серцево-судинних захворювань в останню чверть XX ст.
Серцево-судинні ефекти іАПФ:
· Системна артеріальна вазодилатація (зменшення післянавантаження на лівий шлуночок) без розвитку рефлекторної тахікардії;
· Венозна вазодилатація (збільшення ємності венозної системи, зменшення переднавантаження);
· Запобігання дилатації шлуночків;
· Зворотний розвиток гіпертрофії шлуночків і стінки артерій і артеріол;
· Коронарна вазодилатація;
· Зменшення затримки натрію і води, збільшення вмісту калію.
Їх вазодилатаційний і діуретичний ефекти збільшуються в зв'язку з блокадою руйнування брадикініну, який стимулює синтез вазодилатирующих і ниркових простаноидов. Підвищення змісту брадикинина як в плазмі, так і локально в органах і тканинах організму блокує процеси ремоделювання, незворотних змін, що відбуваються при ХСН в міокарді, нирках, гладкої мускулатури судин.
Багато досліджень [8-10] показали ефективність іАПФ в зниженні нейрогормональной активації. Ці препарати протидіють РААС, пригнічуючи АПФ і знижуючи утворення АТ II, зменшуючи таким чином шкідливе вазоконстрикторное і натрій-зберігає дію цієї системи. Негайний гемодинамический ефект інгібітору АПФ - вазодилатація з подальшим зниженням кров'яного тиску. Інгібітори АПФ можуть також знижувати активність симпатичної нервової системи з подальшим притуплюванням норадренергических ефектів [11]. Інгібування АПФ покращує також функцію барорецепторів, що може допомогти запобігти запуск нейрогормонального каскаду. Крім того, інгібітори АПФ можуть запобігти розвитку гіпертрофії лівого шлуночка і міокардіофіброз або навіть викликати їх регресію [12].
Ефекти іАПФ починають проявлятися з 3-4-го тижня лікування: виникає дилатація артеріол, знижується загальний периферичний опір і артеріальний тиск, поліпшується функція нирок, збільшується діурез, підвищується кровотік в працюючих м'язах, зменшуються дилатація порожнин серця і систолічна дисфункція міокарда, знижується ЧСС, зменшується електрична нестабільність в міокарді. Показано, що інгібітори АПФ поліпшують функціональний клас у пацієнтів з серцевою недостатністю, збільшуючи толерантність до навантаження і зменшуючи клінічні симптоми, такі як задишка, слабкість і набряки [11]. Позитивною властивістю застосування цих препаратів є можливість зниження дози діуретиків, пролонгування дії серцевих глікозидів.
Застосування іАПФ після інфаркту міокарда значно зменшувало вираженість змін, характерних для ремоделювання серця у хворих зі зниженою фракцією викиду. Це підтверджено в багатоцентрових дослідженнях SOLVD (зменшено число госпіталізацій і вираженість серцевої недостатності) [20]. Ефективність іАПФ проявляється від самих початкових до самих пізніх стадій ХСН, включаючи безсимптомну дисфункцію лівого шлуночка і декомпенсацію при збереженій систолічною, насосної функції серця. Чим раніше починається лікування, тим більше шансів на продовження життя хворих з ХСН.
ІАПФ надають сприятливу дію не тільки при патології лівого шлуночка. Відзначено, що додавання іАПФ еналаприлу до комбінованої терапії ХСН у пацієнтів з ХОЗЛ призводить до зниження тиску в легеневій артерії, ремоделированию гіпертрофованого правого шлуночка серця і зменшенню дисфункції лівого [13].
ІАПФ мають два рівня дії: негайний, пов'язаний з блокадою циркулярних нейрогормонов, і відстрочений, пояснюються поступової блокадою локальних нейрогормонов. Органопротекторние властивості іАПФ пов'язані з блокадою РААС на тканинному рівні. Виразність органопротектівних властивостей іноді намагаються пов'язати з їх здатністю проникати всередину тканин (липофильность). Однак відмінності в липофильности не знаходять відображення в клінічній ефективності. Так, наприклад, незважаючи на істотні відмінності в спорідненості до тканини, в клінічному дослідженні порівняння еналаприлу з трандолаприлом не виявлено відмінностей в регресії гіпертрофії лівого шлуночка при довгостроковій терапії [17].
Основні дослідження, які довели здатність іАПФ поліпшувати виживаність хворих з ХСН, проводилися з великими дозами препаратів. У повсякденному ж практиці лікарі якщо і призначають іАПФ, то в істотно (багаторазово) менших дозах. Стартова доза еналаприлу становить 2,5 мг, яка потім поступово підвищується до оптимуму (по 10 мг два рази на день). Максимальна доза не перевищує 40 мг на добу, тому слід починати лікування іАПФ з маленьких доз з подальшим їх подвоєнням кожні один-два тижні при хорошому самопочутті пацієнта і відсутності побічних реакцій. Слід намагатися довести добову дозу еналаприлу до 20 мг.
Вплив Берліприлу ® на ниркову гемодинаміку при ХСН
Відомо, що серед безлічі патогенетичних зв'язків, що визначають особливості перебігу хронічної недостатності кровообігу, найбільш важливу роль відіграє функціональний взаємозв'язок серця і нирок. Навіть невелике зменшення кардіального викиду, не здатне істотно відбитися на кровопостачанні інших органів і тканин, призводить до помітного зменшення ренальної перфузії. У свою чергу, ішемія ниркової тканини ініціює ретенцию натрію і води, що підвищує преднагрузку на уражену міокард, викликаючи прогресування гемодинамічних розладів, які поглиблюють порушення циркуляції в нирці при ХСН.
В одному з досліджень у пацієнтів з ІХС та ХСН вивчали дію іАПФ еналаприлу (Берліприлу ®, Berlin-Chemie, Німеччина) на центральну і ниркову гемодинаміку щодо її впливу на виведення рідини і електролітів [24]. У дослідження були включені 33 пацієнта з ІХС II і III ФК, рівень артеріального тиску яких не перевищував 139/89 мм рт. ст. Не менш ніж за три доби, в підготовчий період, були скасовані діуретики, b-блокатори та нітрати. Пацієнти із захворюванням III ФК отримували в якості фонової терапії дігоксин в дозі 0,125 мг два рази на добу. До контрольної групи увійшли 15 пацієнтів без серцево-судинної патології. Протягом 7 днів обстежувані отримували Берліприл ® в дозі 5 мг два рази на добу. Прийом Берліприлу ® викликав виражену ниркову вазодилатацию, обумовлену переважним зниженням тонусу аферентних артеріол (21%, р ≤ 0,001). Внаслідок цього відбулося збільшення ниркового кровотоку, що склало 34,3% (р ≤ 0,001), і відповідне цьому збільшення ниркового плазмотока. На цьому тлі закономірно зросла ниркова фракція серцевого індексу (14%). Це означає, що відбулося підвищення ступеня інтеграції між серцевим викидом і ємністю судинного русла, іншими словами, збільшився ефективний об'єм циркулюючої плазми з супутнім зменшенням барорецепторной ирритации.
На підставі результатів проведеного дослідження важливо підкреслити, що наступає в нирці при ХСН під дією Берліприлу ® вазодилатація і відповідне збільшення ниркового кровотоку знижують вираженість одного з найбільш потужних факторів вивільнення реніну - гіпоксії нирок [25]. Це означає, що Берліприл ® розриває один з «порочних кіл» патогенезу ХСН, коли надлишок АТ II індукує кортикальну ішемію, а остання збільшує його синтез, в результаті чого відбувається неконтрольована ретенция натрію і води. Інакше кажучи, встановлено, що Берліприл ®, пригнічуючи активність ренін-ангіотензинової системи, покращує систолічну функцію серця і збільшує кровопостачання ниркової тканини. Це оптимізує процеси, що визначають клубочкову фільтрацію, внаслідок чого підвищується її швидкість, збільшується екскреція натрію і води.