1. МІТОХОНДРІАЛЬНІ ЕНЦЕФАЛОПАТІЇ
Порушення клітинної енергетики призводять до
полісистемним захворювань. В першу чергу
страждають органи і тканини, найбільш енергозалежні -
нервова система (енцефалопатії, поліневропатії),
м'язова система (міопатії), серце
(Кардіоміопатії), нирки, печінку, ендокринна система і
інші. До самого недавнього часу всі ці
захворювання визначалися під численними
масками інших патологічних форм.
До теперішнього часу виявлено понад 200
захворювань, причиною яких є мутації
мітохондріальної ДНК. мітохондріальні хвороби
можуть бути обумовлені патологією як
мітохондріального, так і ядерного генома.
дихальна
ланцюг локалізується на внутрішній мембрані мітохондрій і
включає в себе п'ять мультиферментних комплексу, кожен з яких в
свою чергу складається з декількох десятків субодиниць. Мітохондріальна
ДНК кодує тільки 13 з білкових субодиниць дихального ланцюга, 2
білкових субодиниці мРНК і 22 мітохондріальних тРНК. ядерний геном
кодує більш 90% мітохондріальних білків. кінцевим результатом
окисного фосфорилювання, що відбувається в комплексах 1-Y
є виробництво енергії. (АТФ).
У клітці знаходяться від декількох сотень до тисяч органел - мітохондрій,
містять від 2 до 10 кільцевих молекул мітохондріальної ДНК,
здатних до реплікації, транскрипції і трансляції,
незалежно від ядерної ДНК.
10. На основі етіології і патогенезу існує класифікація мітохондріальних хвороб
1. Хвороби, зумовлені дефектами мтДНК:
а) точковим мутаціями;
б) делеціями;
в) ізольованими дуплікації або в поєднанні з делеціями;
2. Хвороби, обумовлені дефектами ядерної ДНК:
а) мутаціями, що порушують роботу електронтранспортной ланцюга
мітохондрій;
б) мутаціями, що порушують окислювальне фосфорилювання
в) мутаціями, що викликають дефекти ферментів циклу Кребса
г) мутаціями, що порушують утилізацію субстратів
д) мутаціями, що порушують транспорт субстратів
3. Хвороби, обумовлені дефектами мтДНК, які викликані порушенням
ядерної ДНК:
а) тканеспеціфіческіе делеціями або дуплікації мтДНК;
б) виснаженням (делецией) мтДНК.
11. ТИП УСПАДКУВАННЯ
Мітохондріальна генетика відрізняється від
менделевской в трьох найважливіших аспектах:
Материнське успадкування - всю цитоплазму,
разом з розташованими в ній органелами
нащадки отримують разом з яйцеклітиною.
Гетероплазмія- одночасне існування в
клітці нормального (дикий) і мутантного типів
ДНК
Мітотична сегрегація- обидва типи мтДНК в
процесі поділу клітини можуть розподілятися
випадковим чином між дочірніми клітинами.
12. Основні особливості мітохондріальних цітопатій
Виражений поліморфізм клінічних
симптомів
Мультисистемний характер ураження
варіабельність перебігу
прогресування
Неадекватне реагування на
застосовується терапію
13. КРИТЕРІЇ ДІАГНОСТИКИ мітохондріальної ХВОРОБ
Клінічні:
миопатический симптомокомплекс (непереносимість фізичних
навантажень, м'язова слабкість, зниження м'язового тонусу),
судоми (міоклонічні або мультифокальні судом),
мозжечковий синдром (атаксія, інтенційний тремор),
ураження окорухових нервів (птоз, зовнішня
офтальмоплегия),
поліневропатія,
ІНСУЛЬТОПОДІБНИМ пароксизми, мігренеподібні головні болі,
черепно-лицьова дисморфия,
дисметаболічні прояви (блювота, епізоди летаргії, коми),
дихальні порушення (апное, гіпервентілляція, тахіпное)
ураження серця, печінки, нирок,
прогресуючий перебіг захворювання.
16. Найчастіше зустрічаються В ДИТЯЧОМУ ВІЦІ клінічним синдромом
Синдром MELAS - мітохондріальна енцефаломіопатія,
лактат-ацидоз і ІНСУЛЬТОПОДІБНИМ пароксизми
Синдром MERRF - міоклонус-епілепсія, рвані червоні
волокна
KSS - синдром Кернса-Сейра - характеризується птозом,
офтальмоплегией, пігментним ретинітом, атаксією,
порушенням серцевого проведення
Синдром NARP - нейропатія, атаксія, пігментний ретиніт
Синдром Лея - підгостра некротизирующая
енцефаломіелопатія
Хвороба Лебера - спадкова оптична нейропатія
17. Синдром Лея
Подострая некротизирующая енцефаломіелопатія - описана в 1951
році Denis Leigh - у 6 міс немовляти, розвинув регрес психомоторного розвитку і загиблого через 6 тижнів. на аутопсії
виявлені множинні симетричні осередки губчастої дегенерації
з мікроваскулярного пролиферацией в таламусі, мозочку, задніх
стовпах спинного мозку, оптичного нерва.
Дебют - часто гострий початок, після перенесеного интеркуррентного
захворювання, більшість пацієнтів - раннього віку-до 2
років, однак, деякі пацієнти - дитячого і підліткового віку.
Клінічні прояви - регрес розвитку, дифузна м'язова
гіпотонія, проблеми вигодовування, прогресуюча втрата
зору, втрата слуху, ністагм, атаксія, судоми, респіраторні
порушення.
У дітей старшого віку - атаксія, м'язова дистонія, порушення
інтелектуального розвитку, дизартрія, блювота, діарея.
Діагностика-МРТ, лактат-піруват ацидоз, генетичні
дослідження
18. Хвороба Лея (підгостра некротизирующая енцефаломіелопатія)
Мутації мітохондріальних або ядерних генів,
що відповідають за виникнення хвороби Лея.
локалізація
ген
I
комплекс
дихальної
ланцюга Мітохондріальний геном
мітохондрій MTND3, MTND 5, MTND6 Ядерний геном
NDUFV1, NDUFS1,
NDUFS3, NDUFS4,
NDUFS7, NDUFS8
II
комплекс
мітохондрій
SDHA
дихальної
ланцюга Ядерний геном
III
дихальної
ланцюга Ядерний геном
комплекс
мітохондрій
BCS1L
IV
комплекс
дихальної
мітохондрій
MTCO3
COX 10, COX 15, SCO2, SURF1
V
комплекс
мітохондрій
MTATP6
дихальної
ланцюга Мітохондріальний геном
ядерний геном
ланцюга Мітохондріальний геном
Мітохондріальна т РНК Валін MTTV
Мітохондріальна т РНК лізин MTTK
мітохондріальний геном
мітохондріальний геном
19. Синдром MERRF
Мультисистемні захворювання - основні характеристики
міоклонус
генералізована епілепсія
мозочкова атаксія
Рвані червоні волокна при м'язової біопсії
додаткові критерії
психомоторний регрес
М'язова слабкість, міопатія
Аксональна периферична нейропатія
нейросенсорна туговухість
Низький зріст
лактат-ацидоз, гіперкетонемія;
Можуть встречаться- атрофія зорового нерва, кардіоміопатія, пігментна
ретинопатія, множинний липоматоз
COX-негативні червоні міофібрили з рваними краями і SDHпозітівние міофібрили;
A8344G і Т8356С мутація в гені тРНКLys мтДНК- 80% пацієнтів. MERRF
асоційований приблизно з 6 точковим мутаціями мтДНК
20. Синдром Кернса-Сейра
Описано в 1958 році у 2 пацієнтів з пігментним
ретинитом, зовнішньої офтальмоплегией і
порушенням внутрішньосерцевої проведення.
Облігатні характеристики синдрому,
певні Lewis P.Rowland тисячу дев'ятсот вісімдесят три
дебют до 20 річного віку,
пігментний ретиніт
прогресуюча зовнішня офтальмоплегия
Додаткові - серцеві блокади
мозочкова атаксія
Білок в CMЖ - понад 100 мг \ dL.
У більшості пацієнтів зустрічаються
-низький зріст
-втрата слуху
-порушення інтелектуального розвитку
-м'язова слабкість
Початок захворювання - птоз, офтальмопарез або
обидва ці стани
Генетика - делеция мт ДНК у 90%, у деяких
пацієнтів може бути Дуплікація [Moraes CT
et al 1989]
22. мітохондріальної енцефаломіопатія, лактату-ацидоз і ІНСУЛЬТОПОДІБНИМ пароксизм (MELAS)
Мультисистемні захворювання, описане в 1984 р Pavlakis SG et all,
що характеризується
- ІНСУЛЬТОПОДІБНИМ пароксизмами, що виникають в молодому віці (до 40
років) У понад 60% пацієнтів захворювання дебютує до 15 років.
- Енцефалопатією, що характеризується судомами, деменцією
- Мітохондріальної міопатією з лактат-ацидозом, рваними червоними
волокнами (волокнами (COX- позитивні червоні міофібрили з рваними
краями, SDH-позитивні міофібрили і SDH-реактивні кровоносні
судини в м'язовому биоптате) (поєднана недостатність комплексів
дихального ланцюга мітохондрій), гіперкетонемія
Додаткові прояви: низький зріст, кардіоміопатія, кальцинати
базальних гангліїв, міоклонус, атаксія, мігренеподібні головні
болю, атрофія зорових нервів, пігментна ретинопатія, втрата слуху,
офтальмоплегия, діабет, порушення серцевої
провідності, гастроінтестинальні порушення, нефропатія, нудота
Основна характеристика цього захворювання - ІНСУЛЬТОПОДІБНИМ
пароксизми, найбільш часто локалізуються в потиличній області,
призводять до гемианопсии або корковою сліпоти. Однак, зони можуть бути
різними.
24. ОСОБЛИВОСТІ ІНСУЛЬТУ ПРИ СИНДРОМІ MELAS
28. ЛІКУВАННЯ мітохондріальної ХВОРОБ
29. ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ препарта
КоензімQ10 - від 90 до 200 мг / сут
Lкарнітін - від 10 мг до 1-2 г / сут
Віт В1 400 мг / сут
Віт В2 100 мг / сут
Віт С до 1 г / сут
Віт Е 400 МО на добу
Нікотинамід до 500 мг / сут
Янтарна кислота від 25 мг до 1,5 г на добу
Деміфосфон 15% 1 мл на 5 кг ваги
Цитохром С 4.0 в, в,
Реамберін в / в,
цитофлавин в / в і перорально
Кортикостероїди, мінералокортикоїди - при
розвитку надниркової недостатності
Антиконвульсанти (виключаючи вальпроєву
кислоту і її похідні, обмежуючи
барбітурати)
У наших дослідженнях найбільш
ефективної протисудомну терапією
було використання препарату
леветірацетам, топірамат або їх поєднань
Є великий пул захворювань, причиною яких
є не мутації мітохондріальної ДНК, а
мутації ядерної ДНК, що кодує роботу
мітохондрій. До них відносяться
Хвороба Барта - міопатія, кардіоміопатія, транзиторні
нейтро і тромбоцитопенії
Мітохондріальна гастроинтестинальная енцефалопатія
(Аутосомно-рецесивне мультисистемні
захворювання) -птоз, офтальмоплегия, периферична
нейропатія, гастроінтестинальна дисфункція,
що призводить до кахексії, лейкоенцефалопатія. дебют від
періоду новонародженості до 43 років
синдром Лея
Важливість своєчасної діагностики
мітохондріальних хвороб, пошуку
клінічних та параклінічних критеріїв
цих захворювань на етапі попередньому,
догенетіческом, необхідно для підбору
адекватної метаболічної терапії і
запобігання погіршенню стану або
інвалідизації хворих з цими рідкісними
захворюваннями.
