Молекули MHC - система презентації пептидів при придбаному імунній відповіді
Оскільки молекули MHC відіграють фундаментальну роль в розпізнаванні антигенів Т-клітинами і асоційовані з багатьма аутоімунними захворюваннями, необхідно дати короткий огляд структури і функції цих молекул.
Молекули MHC були відкриті як продукти генів, що викликають відторгнення трансплантованих органів. Ці молекули отримали свою назву, як тільки стало ясно, що вони обумовлюють тканинну сумісність між індивідами. Фізіологічна функція молекул МНС полягає в презентації пептидних фрагментів білків для розпізнавання їх антігенспеціфіческую Т-клітинами.
У людини гени. кодують основні молекули гістосумісності, утворюють кластер, який займає невелику ділянку в 6-й хромосомі, званий головним комплексом гістосумісності. Кодуються цими генами антигени складають комплекс лейкоцитарних антигенів людини (HLA), названий так тому, що вперше ці антигени були виявлені на лейкоцитах за допомогою специфічних антисироваток.
Комплекс HLA високополіморфен, тобто в популяції існує безліч алелей кожного МНС-гена і кожен індивід успадковує одну серію цих алелей, що відрізняються від алелей більшості інших індивідів. Як буде показано далі, ця обставина створює істотну перешкоду при трансплантації органів.
Залежно від структури, клітинного розподілу і функцій продукти МНС-генів ділять на групи.
а) Молекули МНС класу I. Експресується усіма ядерні клітини і тромбоцитами. Їх кодують три тісно зчеплених локусів - HLA-A, HLA-B і HLA-С. Кожна молекула МНС класу I являє собою гетеродімер, що складається з поліморфної a-ланцюга (важка ланцюг, 44 кДа), нековалентно пов'язаної з неполіморфним пептидом меншого розміру (12 кДа) - b2-мікроглобуліну, який кодований поза МНС. Позаклітинна область a-ланцюги розділена на три домену - а1, а2 і а3.
Дослідження кристалічної структури молекул МНС класу I виявило, що а1 і а2-домени утворюють порожнину, де зв'язується пептид. Поліморфні залишки розташовуються на бічних сторонах і в області пептид-зв'язує порожнини; різне їх розташування пояснює, чому різні аллели класу I пов'язують різні пептиди.
Молекули МНС класу I презентируют пептиди, які утворюються з білків, наприклад вірусні антигени, які локалізуються в цитоплазмі і зазвичай продукуються всередині клітини. Асоціювання з молекулами МНС класу I пептиди розпізнаються лімфоцитами CD8 +. Цитоплазматичні білки розщеплюються в Протеасома, і пептиди транспортуються в ендоплазматичнийретикулум, де вони зв'язуються з знову синтезованими молекулами МНС класу I.
Пов'язані з пептидами молекули МНС також зв'язуються з b2-мікроглобуліну, утворюючи стабільний тример, який транспортується на клітинну поверхню. Неполіморфний а3-домен молекул МНС класу I має ділянку, що зв'язується з молекулою CD8, тому комплекси пептид-МНС класу I розпізнаються Т-клітинами CD8 +, які функціонують як цитотоксичні Т-лімфоцити. У цій взаємодії TCR розпізнає комплекс пептид-МНС, а молекула CD8, діючи як корецептор, зв'язується з важкими ланцюгами класу I.
Так цитотоксичні Т-лімфоцити CD8 + розпізнають пептиди, які утворюються з присутніх в цитоплазмі бактерій (зазвичай вірусів) або в пухлинах, і вбивають клітини, в яких знаходяться ці інфекційні патогени або пухлинні клітини. Оскільки Т-клітини CD8 + розпізнають пептиди тільки в тому випадку, якщо вони презентувати в складі комплексу з власними молекулами МНС класу I, то кажуть, що Т-клітини CD8 + рестріктіровани по МНС класу I.
Оскільки одна з важливих функцій цитотоксичних Т-лімфоцитів CD8 + полягає в елімінації вірусів, здатних інфікувати будь-які ядерні клітини, важливо, що всі ці клітини експресують молекули HLA класу I, тому знаходяться під наглядом Т-клітин CD8 +.
(А) Розташування генів комплексу HLA (положення, величина і відстані між генами дані в довільному масштабі).
Гени, що кодують різні білки, які беруть участь в процесингу антигена (транспортери, пов'язані з процессингом антигену компоненти протеасом і HLA-DM), розташовуються в області класу II (не показані).
(Б) Схематичне зображення і кристалічна структура молекул HLA класів I і II.
LT - ліпопротеїн; МНС - головний комплекс гістосумісності; TNF - фактор некрозу пухлини.
б) Молекули МНС класу II. Ці молекули кодуються в області, званої HLA-D, що складається з трьох субрегіонів - HLA-DP, HLA-DQ і HLA-DR. Кожна молекула МНС класу II являє собою гетеродімер і складається з двох нековалентно пов'язаних ланцюгів, а й b, які є поліморфними. Позаклітинна частина обох ланцюгів містить два домена: а (a1, а2) і b (b1, b2). Вивчення кристалічної структури молекул МНС класу II показало, що вони, подібно до молекул МНС класу I, мають пептідсвязивающую порожнину, відкриту назовні і освічену а1 - і b1-доменами. У цій частині молекули виявляються найбільш виражені відмінності між більшістю алелей класу II.
Як і в випадку молекул МНС класу I. поліморфізм молекул МНС класу II обумовлений відмінностями в зв'язуванні антигенних пептидів.
Молекули МНС класу II зазвичай презентують антигени мікробів, що розташовуються внеклеточно, і розчинних білків, Інтерналізована клітинами в везикули. Заклопотані білки протея-політично розщеплюються в ендосомамі або лизосомах, і утворюються пептиди зв'язуються в везикулах з гетеродімери класу II; сформовані стабільні комплекси пептид-МНС транспортуються на клітинну поверхню.
b2-домен класу II має зв'язує ділянку для молекули CD4, тому комплекс пептид-МНС класу II розпізнається Т-клітинами CD4 +, що функціонують як хелперних клітини. У цій взаємодії молекула CD4 діє в якості корецептора. Оскільки Т-клітини CD4 + можуть розпізнавати антигени тільки в контексті власних молекул МНС класу II, їх називають рестріктірованнимі по МНС класу II. На відміну від молекул МНС класу I молекули МНС класу II експресують головним чином клітини, презентує поглинені антигени і допомагають відповідати Т-клітинам (макрофагів, В-лімфоцитів і дендритних клітин).
в) МНС-локус. МНС-локус містить гени, що кодують деякі компоненти системи комплементу і цитокіни - TNF і лімфотоксин, а також деякі білки, що не грають очевидною ролі в діяльності імунної системи. МНС-локус класу II містить гени, що кодують багато білків, які беруть участь в процесингу та презентації антигенів, зокрема компоненти протеасом, пептидний транспортер і молекули, подібні класу II, звані DM, які сприяють зв'язуванню пептидів з молекулами МНС класу II.
Комбінацію алелей HLA у кожного індивіда називають гаплотипом HLA. Всякий індивід успадковує по одному набору HLA-генів від кожного з батьків, тому зазвичай експрессірует дві різні молекули кожного локусу. Внаслідок поліморфізму HLA-локусів у популяції існує практично незліченна безліч комбінацій молекул, і кожен індивід експрессірует на поверхні своїх клітин МНС-профіль, що відрізняється від гаплотипов більшості інших індивідів.
Передбачається, що поліморфізм забезпечує здатність індивіда даного виду презентировать будь мікробний пептид і тим самим забезпечити захист від будь-якої інфекції. Разом з тим поліморфізм створює ситуацію, коли практично неможливо знайти індивідів (за винятком ідентичних близнюків), що експресують однакові молекули МНС, тому організм цих індивідів розпізнає трансплантат іншого як чужорідний об'єкт, який неминуче зазнає атаці з боку імунної системи реципієнта.
Молекули МНС грають ключову роль в регуляції імунної відповіді Т-клітин, яка здійснюється кількома шляхами. По-перше, оскільки різні антигенні пептиди зв'язуються з різними молекулами МНС, у індивіда імунну відповідь на білковий антиген виникає лише в тому випадку, коли успадковується ген (або гени), що кодує ті молекули МНС, які здатні зв'язувати пептиди даного антигену і презентувати їх Т -клітинам. Наслідки успадкування даного МНС-гена (тобто класу II) залежать від природи антигену, що зв'язується з молекулами МНС класу II.
Наприклад, якщо антиген являє собою пептид з квіткового пилку, індивід, експресуючий молекули МНС класу II, здатні його пов'язувати, буде генетично схильним до алергічних реакцій на пилок. І навпаки, спадкова здатність зв'язувати бактеріальний пептид може зумовити резистентність до інфекції за рахунок продукції протективний антитіл. По-друге, в результаті сегрегації цитоплазматических і інтерналізованих антигенів молекули МНС забезпечують індукцію адекватної імунної відповіді на різні мікроби: дія цитотоксичних Т-лімфоцитів на цитоплазматичні мікроби, а антитіл і макрофагів (для активації і тих і інших потрібні хелперні Т-клітини) - на мікроби, розташовані внеклеточно.
(А) У разі презентації молекулами МНС класу I пептиди, які утворюються з білків в цитоплазмі, транспортуються в ендоплазматичнийретикулум (ЕПР), де зв'язуються з молекулами МНС класу I.
Комплекси пептид-МНС класу I транспортуються на клітинну поверхню і презентируются для розпізнавання цитотоксичними Т-лімфоцитами CD8 +.
(Б) У разі презентації молекулами МНС класу II білки потрапляють в ендоцітозного везикули і розщеплюються на пептиди, які зв'язуються з молекулами МНС класу II, які надходять в ті ж самі везикули.
Комплекси пептид-МНС класу II експресуються на клітинної поверхні і розпізнаються Т-клітинами CD4 +.
- запальні захворювання, включаючи анкілозуючийспондиліт і деякі постінфекційні артропатии; всі вони асоціюються з HLA-B27;
- аутоімунні захворювання, включаючи аутоімунні ендокринопатії, асоціюються головним чином з алелями DR-локусу;
- успадковані порушення метаболізму, наприклад дефіцит 21-гідроксилази (HLA-BW47) і спадковий гемохроматоз (HLA-A).
Механізми, що лежать в основі цих зв'язків. ще не цілком зрозумілі. При імунологічних і запальних захворюваннях успадкування певних алелей HLA, ймовірно, впливає на відповідь Т-клітин, однак важко встановити, як це відбувається. При деяких захворюваннях (наприклад, при дефіциті 21-гідроксилази) має місце зчеплення, оскільки асоційований з захворюванням ген, в даному випадку ген 21-гідроксилази, Картира в комплексі HLA.
Подібним чином при спадковому гемохроматозі мутантний ген HFE Картира всередині HLA -локуса. Білок HFE структурно нагадує молекули МНС, проте його функція полягає в регуляції транспорту заліза.
