Моноклональні гаммапатіі неясного генезу (МГНГ) - причини, варіанти, діагностика
Моноклональні гаммапатіі (іммуноглобулінопатіі, парапротеінеміі) представляють собою неоднорідну групу захворювань, які характеризуються моноклональній пролиферацией клітин В-лімфоїдного ряду, які секретують імуноглобуліни.
Основною відмінною рисою цих захворювань є продукція моноклонального імуноглобуліну (М-компонент, М-градієнт, М-протеїн, парапротеїну), який визначається в сироватці крові і / або сечі.
Основну частину (майже 80%) всіх імуноглобулінів складають IgG, які забезпечують всю різноманітність антитіл до бактерій, їх токсинів, вірусів і інших антигенів. Нормальні IgG являють собою суміш з 4 підкласів: IgG1, IgG2, IgG3 і IgG4. Всі типи IgG проникають через плаценту і забезпечують пасивну імунізацію плода. Співвідношення IgG різних підкласів в парапротеїну при множинної мієломі і моноклональних гаммапатія неясного генезу не відрізняється від співвідношення в нормальній сироватці.
Імуноглобуліни класу А (близько 20% від усіх імуноглобулінів) містяться в сироватці крові, їх багато в секретах (кишкового і респіраторного трактів, слині, слізної рідини, молоці). Вони мають противірусну та антимікробну активність, перешкоджають проникненню мікроорганізмів через слизові оболонки. Імуноглобуліни класу М визначаються переважно на поверхні В-лімфоцитів і відіграють основну роль на першому етапі імунної відповіді при бактеріємії і вирусемии на ранніх стадіях інфекції. Імуноглобуліни класу D містяться в сироватці в дуже малих кількостях (менше 1%), їх функція досі неясна.
Моноклінальние гаммапатіі [Radl J.]
Концентрація моноклональних імуноглобулінів в сироватці крові
1. По-клітинні злоякісні
а. Множинна мієлома, макроглобулінемія Вальденстрема
б. Плазмоцитома (солітарна: кісткова і екстрамедулярних), лімфома, хронічний лімфолей-кіз, хвороба важких ланцюгів
Більше 25 г / л
Значно менше 25 г / л
2. В-клітинні доброякісні
а. Моноклональні гаммапатіі неясного генезу
б. AL-амілоїдоз (первинний амілоїдоз)
Менше 25 г / л
Менше 25 г / л
3. Імунодефіцитні стану з дисбалансом Т- і В-ланок імунної системи
а. Первинні (синдроми Wiskott-Oldrich, DiGeor-ga, Nezelof, важкого комбінованого імунодефіциту)
б. Вторинні (вікові, викликані застосуванням імунодепресантів, супутні онкологічних захворювань нелімфоідних природи, як, наприклад, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак простати, і ін.)
в. Перебудова імунної системи після пересадки кісткового мозку
м Антигенная стимуляція в ранньому онтогенезі (внутрішньоутробна інфекція)
Менше 2,5 г / л
Менше 2,5 г / л
Менше 2,5 г / л
Менше 2,5 г / л
4. Гомогенний імунну відповідь
а. бактеріальні інфекції
б. Аутоімунні захворювання, такі як кріогло-булінеміей, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит та ін.
Менше 2,5 г / л
Менше 2,5 г / л
З початку 70-х років XX ст. найбільш поширеним методом став електрофорез в агарозе, який дозволяє визначити моноклональних імуноглобулін в концентрації не менше 0,5 г / л в плазмі крові, а в сечі - 0,002 г / л. Для визначення класу і типу імуноглобуліну застосовується метод іммунофіксаціі з використанням моноспеціфіческіх антисироваток до важких і легких ланцюгів імуноглобулінів. Кількість парапротеина визначають методом денситометрії електрофореграм.
Пухлинні клітини парапротеінеміческіх гемобластозов зберігають диференціювання нормальних лімфоїдних і плазматичних клітин і здатність до високого рівня синтезу і секреції імуноглобуліну. Як при нормальному імунній відповіді, так і при патології кожна плазматична клітина може синтезувати і секретувати до 100 000 молекул антігенспеціфіческую імуноглобуліну кожну хвилину. На підставі синтезу і секреції електрофоретичної і імунохімічний гомогенного імуноглобуліну і відповідності його кількості масі пухлини було показано, що малігнізованих плазматичніклітини моноклональних, т. Е. Походять з одного трансформувався лимфоцита або плазматичної клітини.
У нормі внутрішньоклітинний синтез Н-і L-ланцюгів в клітинах. продукують антитіла, добре збалансований. У ряді випадків в малігнізованих клонах порушується баланс між синтезом Н і L-ланцюгів в сторону підвищеної продукції останніх. Моноклональні димери і мономери L-ланцюгів, маючи невелику молекулярну масу, фільтруються нирковими клубочками, потім частково піддаються реабсорбції і катаболізму в ниркових канальцях, а частково виділяються в сечу (білок БенсДжонса).
Структура Н-ланцюгів, мабуть, залишається нормальною при множинної мієломі і макроглобулінемія Вальденстрема.
Злоякісні плазмоклітинні проліферації. такі як множинна мієлома, макроглобулінемія Вальденстрема, характеризуються продукцією моноклонального імуноглобуліну і певною клінічною симптоматикою. М-протеїн в ряді випадків виявляють у практично здорових людей. У таких випадках говорять про моноклональній гаммапатіі неясного генезу (МГНГ, MGUS - monoclonal gammapaties of undetermined significance).
М-градієнт можна виявити при деяких синдромах і станах, що супроводжуються підвищеною продукцією антитіл: при одужання після пневмонії, гепатиту, а також при паразитарних інфекціях, цирозі печінки, алергічні реакції і аутоімунних захворюваннях, після трансплантації кісткового мозку, при амілоїдозі, саркоїдозі і ряді інших патологій.
У 60-70-ті роки XX ст. коли використовувалася методика електрофорезу на ацетатцеллюлозе, моноклональних гаммапатія діагностували у 0,7-1,2% здорового населення. З початку 80-х років після введення в практику більш чутливою методики - електрофорезу в агарі, М-парапротеїну став виявлятися у 5% здорового населення у віці від 22 до 55 років (при використанні в цій же групі електрофорезу на ацетатцеллюлозе моноклональних гаммапатія зареєстрована тільки у 0,33%). Частота моноклональних гаммапатіі збільшується до 7-8% в групі старше 55 років і досягає 10% в групі старше 80 років, при цьому у 80% осіб з виявленим М-градієнтом його концентрація в сироватці дуже низька - менше 5 г / л.
За даними клініки Мейо, з усіх моноклональних гаммапатіі в половині випадків виявляється моноклональні гаммапатіі неясного генезу (МГНГ) (52%), у 12% хворих - амілоїдоз і у 33% - злоякісні парапротеінеміі: множинна мієлома (19%), уповільнена мієлома (5 %), солітарна плазмоцитома (3%), макроглобулінемія Вальденстрема (3%), інші типи лімфом з секрецією парапротеина (3%). У 3% випадків моноклональних гаммапатія супроводжує інші злоякісні пухлини.
Ключовим індикатором для діагнозу злоякісної протеінпродуцірующей пухлини є висока концентрація М-парапротеина в сироватці крові.
Як показали дослідження J. Moller-Petersen та Е. Schmidt. припущення про множинної мієломі виявилося правильним в 90% випадків при концентрації М-парапротеина в сироватці більше 30 г / л, а припущення про МГНГ - в 90% випадків при більш низьких показниках концентрації М-парапротеина.
Основні диференційно-діагностичні критерії для відмінності моіоклональной гаммапатіі неясного генезу від тліючої мієломи і множинної мієломи
Моноклональних гаммапатія неясного генезу
Таким чином, чим вище рівень М-протеїну в сироватці крові. тим більша ймовірність того, що у хворого розвинулася злоякісна пухлина з секрецією парапротеина.
Імовірність розвитку злоякісної пухлини пов'язана з тривалістю існування моноклональній гаммапатіі. R. Kyle та співавт. (Клініка Мейо) спостерігали велику групу пацієнтів з моноклональними гаммапатіямі. При тривалості спостереження 10 років злоякісна трансформація відбулася у 16% хворих МГНГ, 20 років - у 33% і при тривалості спостереження 25 років - у 40% хворих. Ризик трансформації становить 1-2% на рік. Моноклоанльние гаммапатіі неясного генезу найбільш часто трансформується в миелому (68%), значно рідше у пацієнтів з моноклональними гаммапатіямі неясного генезу (МГНГ) відбувається трансформація в макроглобулінемію Вальденстрема (11%) і лімфому (8%), ще рідше - в хвороба важких ланцюгів.
У більшості випадків моноклональні гаммапатіі неясного генезу не встигнуть піддатися злоякісної трансформації, так як у 80% пацієнтів з моноклональними гаммапатіямі концентрація М-парапротеина в сироватці крові значно нижче 30 г / л, а вік абсолютної більшості осіб з виявленою парапротеїнемією перевищує 40 років.
Клас іммоглобуліна, виявляється при моноклональних гаммапатія неясного генезу (МГНГ), в значній мірі визначає тип можливої трансформації. Ризик транформации в лімфому або макроглобулінемію Вальденстрема вище у пацієнтів з моноклональними гаммапатіямі неясного генезу (МГНГ) і продукцією IgM, в той час як моноклональних гаммапатія неясного генезу (МГНГ) з продукцією IgA або IgG частіше трансформується в множинну мієлому, AL-амілоїдоз або інші захворювання , що супроводжуються плазмоклеточной пролиферацией.
Основний лікарської тактикою при моноклональній гаммапатіі неясного генезу є спостереження за пацієнтом - «Стережися й чекай». Найбільш часто моноклональних гаммапатія неясного генезу трансформується в миелому, тому виникла необхідність у систематизації критеріїв, що визначають ризик такої трансформації і алгоритм спостереження. У таблиці представлені критерії, що дозволяють диференціювати моноклональних гаммапатія неясного генезу від тліючої мієломи, при якій також використовується тактика «Стережися й чекай» і від множинної мієломи, що вимагає призначення хіміотерапії.
Крім завдання первинної диференціальної діагностики. існує задача визначення тактики ведення пацієнта і передбачення можливої трансформації моноклональній гаммапатіі неясного генезу.
Для хворих проміжної прогностичної групи додатковим прогностичним фактором з'явився тип парапротеина - IgA. При поєднанні нормальної МРТ з відсутністю інших факторів ризику або наявністю тільки одного з них медіана до прогресування склала 57 міс, а наявність змін при МРТ в поєднанні з одним або двома прогностичними факторами зменшило медіану до прогресування до 20 міс. Не всі дослідники підтверджують несприятливе прогностичне значення IgA типу парапротеина.
В останні роки проводяться дослідження. спрямовані на виявлення цитогенетичних змін, які могли б передбачити близьку трансформацію моноклональній гаммапатіі неясного генезу. Метод флюоресцентної гібридизації in situ (FISH) виявив реаранжіровку 14q32 майже у половини пацієнтів з моноклональній гаммапатіей неясного генезу, делецию хромосоми 13 виявляли в 2 рази рідше, ніж при множинної мієломі, at (4; 14) при моноклональній гаммапатіі неясного генезу майже не зустрічалася ( 2%). Кореляції цих цитогенетичних змін з клінічним перебігом при моноклональній гаммапатіі неясного генезу виявити не вдалося.
При виявленні моноклональній гаммапатіі неясного генезу і після підтвердження цього діагнозу відповідно до сучасних вимог рекомендується дотримуватися наступного алгоритму спостереження. При відсутності скарг у пацієнта протягом першого року проводять дослідження рівня парапротеина кожні 3 міс і МРТ - через півроку. Якщо протягом 1 року наростання рівня парапротеина і змін при МРТ не виявлено, в подальшому дослідження парапротеина виробляють 1 раз в 6 12 міс, а МРТ - 1 раз в рік.