Російська Асоціація Ендокринологів
Діагностика і лікування соматотропной недостатності у дітей
Положення цього Консенсусу розроблені:
ГУ Ендокринологічний Науковий Центр РАМН, Москва:
директор Інституту дитячої ендокринології ГУ ЕНЦ РАМН,
доктор медичних наук, керівник Центру Роста ГУ ЕНЦ РАМН,
доктор медичних наук,
доктор медичних наук.
Російська Медична Академія післядипломної освіти МОЗ РФ, Москва:
професор, керівник кафедри ендокринології дитячого і підліткового віку,
кандидат медичних наук, доцент.
Республіканська дитяча клінічна лікарня, Москва:
завідувач відділенням ендокринології.
Розрізняють тотальний і парціальний дефіцит ГР; ізольований, або поєднаний з дефіцитом інших гормонів тропів аденогіпофіза (множинний дефіцит гормонів аденогіпофіза, МДГА); вроджений і набутий; ідіопатичний і органічний. Природжений гіпопітуїтаризм (ДП) має місце у дітей з патологією генів; може бути складовою частиною "синдромів дефекту середнього мозку". Причиною придбаного ДП є пухлини центральної нервової системи, з них найбільш часта - краніофарингіома; опромінення голови і шиї з приводу злоякісних пухлин; хіміотерапія; інфекційні захворювання мозку (енцефаліт, менінгіт); токсоплазмоз; судинна патологія (аневризми судин в гіпоталамо-гіпофізарної області) і ін.
Діагностика соматотропной недостатності
При виключенні інших причин низькорослості (вроджений гіпотиреоз, синдромально низькорослість [обов'язково дослідження каріотипу у всіх дівчаток з ростом <-2 SDS, вне зависимости от наличия или отсутствия фенотипа синдрома Шерешевского-Тернера], врожденные системные заболевания скелета, депривационный нанизм, тяжелая соматическая патология и др.):
· Дефіцит росту: зростання <-2.0 SDS для хронологического возраста и пола, при пропорциональном телосложении;
· Уповільнення швидкості росту: <-1.0 SD от популяционной средней;
У дітей з набутими формами дефіциту ГР (пухлини ЦНС) і ГР-опосередкованими гіпоглікемії може бути відсутнім затримка росту <-2 SD.
· Затримка кісткового дозрівання на 2 і більше року від хронологічного.
Магнітно-резонансна томографія головного мозку
· Проводиться до ГР-стимулюючих проб при підозрі на об'ємний процес головного мозку, в інших випадках - після гормональної верифікації соматотропной недостатності.
· Одноразове вимір базального рівня ГР в крові не має діагностичного значення.
· Діагностичний рівень піку ГР в крові становить менше 10 нг / мл; тотальний дефіцит ГР: до 7 нг / мл, парціальний дефіцит ГР: 7-10 нг / мл.
· Для провокаційних проб використовуються клофелін, інсулін, L-ДОПА, аргінін. У якості першої проби використовується клофелін. Точки забору проб крові: клофелін, L-ДОПА: 0, 30, 60, 90, 120 хв; інсулін, аргінін: 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 хв. Всі модифіковані тести (2-3 точки) не є достовірними.
· У дітей молодшого віку (до 5 років) слід уникати проби з інсуліном, при необхідності її проведення доза інсуліну становить 0.05-0.07 ОД / кг. Проба з інсуліном протипоказана при вираженій гіпоглікемії (базальний рівень цукру крові <3 ммол/л), эпилепсии, и/или лечении ее в анамнезе. текущей терапии противоэпилептическими препаратами, патологии сердца.
· При виявленні на першій пробі піку викиду ГР> 10 нг / мл друга проба не проводиться, діагноз дефіциту ГР виключається.
· Тести на стимуляцію ГР проводяться в стаціонарі, після нічного голодування, по стандартному протоколу, навченим персоналом, в присутності лікаря.
Один ГР-стимулюючий тест є достаточнимпрі:
§ Поєднанні значного дефіциту зростання (<- 3 SDS) и низкого уровня ИРФ-I в крови;
§ множинні дефіциті гормонів аденогіпофіза;
§ Патології центральної нервової системи за даними МРТ: тріада (гіпоплазія аденогипофиза / ектопія нейрогипофиза / аплазія гіпофізарної ніжки).
ГР-стимулюючий тест можна відкласти при:
· Віці дитини віком до 3 років, з гіпоглікемії і симптоматикою МДГА.
ГР-стимулюючі тести можна не проводити при:
§ Наявності в анамнезі операції з приводу краніофарінгіоми;
Базальні рівні гормонів в крові
· Низькі рівні ИРФ-I і ІРФСБ-3 (<-2 SDS для хронологического возраста и пола), в совокупности с ГР-стимулирующими тестами, подтверждают дефицит ГР, при исключении других причин низких значений данных показателей. Нормальные значения ИРФ-I и ИРФСБ-3 не исключают наличие соматотропной недостаточности.
· ТТГ, вільний Т4, пролактин, кортизол. При вторинному (центральному) гіпотиреозі може бути помірне (не вище 7 мед / л) підвищення рівня ТТГ.
Лікування соматотропной недостатності
Доза ГР при соматотропной недостатності у дітей і підлітків становить 0.033 мг / кг / добу (0.1 МО / кг / добу). У дітей, що мають дефіцит росту при вступі в пубертат, можливе збільшення дози до 0.045-0.05 мг / кг / добу.
ГР вводиться підшкірно, щодня, перед сном, з використанням мультідозних шприц-ручок.
Застосування ГР протипоказано при:
· Закритих зонах зростання (в замісних дозах);
· Наявності активних злоякісних новоутворень, при прогресуючому зростанні інтракраніальних пухлин;
· Гіперчутливість до будь-яких компонентів препарату або розчинника.
До початку призначення ГР інтракраніальні пухлини повинні бути інактивовані, а протипухлинна терапія завершена. Відсутність зростання внутрішньочерепної пухлини або її рецидиву повинно бути документовано протягом 6-12 місяців до початку лікування ГР (доброякісна пухлина), або 24 місяців (злоякісна пухлина). Діти після операцій з приводу пухлин мозку, які отримують ГР, повинні спостерігатися спільно з онкологом і нейрохірургом.
Рістстимулюючих терапія ГР триває до досягнення кінцевого зростання, або до закриття епіфізарних зон росту.
Терапія ГР припиняється у разі:
§ досягненні швидкості росту менше 2 см / рік на тлі лікування ГР;
§ досягненні кісткового віку 14-15 років у дівчаток і 16-17 років у хлопчиків;
При наявності гіпопітуїтаризму необхідно заміщення відповідних тропних функцій гіпофізу. Замісна терапія включає L-тироксин при вторинному гіпотиреозі, гідрокортизон (КОРТЕФ) при вторинному Гіпокортицизм, статеві стероїди при гіпогонадизмі і Мінірин при нецукровому діабеті. Замісна терапія гіпогонадизму починається після досягнення кісткового віку 12 років у дівчаток і 14 років у хлопчиків.
Моніторинг дітей і підлітків з соматотропной недостатністю, які отримують лікування ГР, повинен здійснюватися регулярно педіатром-ендокринологом за місцем проживання. Кратність огляду лікаря - 1 раз в 3 місяці (на початку терапії), потім - 1 раз в 6 місяців. Основними параметрами моніторингу є: (1) визначення ростового відповіді на лікування ГР; (2) корекція дози ГР; (3) оцінка побічних ефектів.
Антропометрія. Антропометричні параметри моніторингу включають визначення ростового відповіді на лікування ГР: (1) збільшення абсолютних показників зростання; (2) динаміка швидкості росту.
Гормональний статус. Гормональний моніторинг включає контроль рівнів вільного Т4, кортизолу (до початку терапії глюкокортикоїдами), ЛГ, ФСГ, статевих стероїдів (після досягнення пубертатних значень кісткового віку) і ИРФ-I в крові.
Окуліст. Консультація окуліста з оглядом очного дна показана до і в процесі лікування ГР у всіх дітей. При появі симптомів доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії (головний біль, нудота, блювота, порушення зору) консультація окуліста проводиться позапланово, з подальшою консультацією невропатолога за показаннями.
Кістковий вік. Моніторинг кісткового віку (1 раз в рік) використовується для визначення залишається ростового потенціалу до досягнення пацієнтом кінцевого зростання, і термінів початку замісної терапії статевими стероїдами при вторинному гіпогонадизмі.
Багаторічний вітчизняний і зарубіжний досвід з вивчення побічних ефектів застосування рекомбінантного ГР у дітей з дефіцитом ГР показав безпеку даного лікування. Виражені побічні ефекти на тлі лікування ГР у дітей дуже рідкісні. Вони включають набряки, артралгія, доброякісну внутричерепную гіпертензію, препубертатний гинекомастию. При розвитку побічних явищ доза ГР може бути зменшена (на 30-50%), або тимчасово припинена, і через 2-4 тижні повернута до оптимальної.
При відсутності інших факторів ризику немає ніяких даних, що ризик розвитку лейкемії, рецидиву пухлин мозку, зісковзування головки стегнової кістки, або діабету підвищений у дітей, які тривалий час отримують ГР.
Після досягнення кінцевого зростання, пацієнти повинні піддаватися ре-діагностиці для підтвердження діагнозу соматотропной недостатності. Ре-діагностику слід проводити після 1-3 місячної перерви в лікуванні ГР. У ре-тестуванні використовується проба з інсуліном; діагностичний рівень ГР становить менше 3 нг / мл. Ре-тест повинен проводитися при адекватній замісній терапії всіх тропів функцій гіпофіза.
Не потребують ре-діагностиці пацієнти з:
· Множинним дефіцитом гормонів аденогіпофіза;
· Придбаними гіпоталамо-гіпофізарний ушкодженнями внаслідок операцій на гіпофізі і опроміненням гіпоталамо-гіпофізарної області;
· Тріадою на МРТ (гіпоплазія аденогипофиза / агенезія гіпофізарної ніжки / ектопія нейрогипофиза);
· Дефектами генів системи "ГР-ИРФ-I".
У разі підтвердження дефіциту ГР лікування ГР поновлюється в метаболічних дозах, що становлять 0.003-0.01 мг / кг / сут, підшкірно, щодня, під контролем рівня ИРФ-I в крові. Дане лікування доцільно для досягнення нормального піку кісткової маси і компенсації метаболічних порушень, обумовлених дефіцитом гормону росту.