А. С. Дудніченко, проф. зав. кафедрою онкології та дитячої онкології
Нові можливості в лікуванні раку
Харківська медична академія післядипломної освіти
Пошук і створення нових класів лікарських препаратів з поліпшеними фармакокінетичними властивостями становить одне з головних напрямків фармакології. Особливої актуальності розвиток нових технологій отримання лікарських препаратів набуває в онкології у зв'язку з низьким терапевтичним індексом відомих протипухлинних препаратів [1-3].
Ефективність протипухлинних препаратів, які використовуються в онкології, обмежена їхньою високою загальною токсичністю, метаболічної нестійкістю в організмі і поганим проникненням в ракову клітину. У ряді фундаментальних робіт була показана принципова можливість застосування ліпосом, які зарекомендували себе як найкращі носії протипухлинних препаратів [4-10].
До недавнього часу внутрішньовенно вводилися тільки істинні розчини. Присутність часток емульсії або суспензій може привести до закупорки капілярів - емболії. Легко розрахувати, якими розмірами повинні володіти частинки, щоб уникнути емболії. Діаметр еритроцитів, які вільно проходять через будь-які судини, становить 7 мкм. З урахуванням їх деформування, вважається, що безпечними можуть бути дисперсії з розміром частинок менше 1 мкм, т. Е. Нанодіапазоні [4, 8, 11].
Ліпосоми є мікроскопічні сферичні везикули - наночастинки, що складаються з одного або декількох суцільних ліпідних шарів, розділених водною фазою.
Величина ліпосом, найбільш часто використовуваних для створення лікарських препаратів, становить від 60 нм до 250 нм (10-9 м) в діаметрі.
Ліпосоми створюються штучно при змішуванні ліпідів з водою, що пояснюється подвійною природою молекул ліпідів і призводить до утворення замкнутих біслойних структур.
Мембрана ліпосом складається з природних фосфоліпідів, що визначає їх властивості. Ліпосоми нетоксичні, біодеградіруемие, їх мембрана може зливатися з клітинної мембраною, що призводить до внутрішньоклітинної доставки вмісту ліпосом.
У ліпосоми можуть включатися речовини різних класів, при цьому низькомолекулярні водорозчинні препарати містяться переважно у внутрішній водній фазі ліпосом, а високомолекулярні ліпофільні речовини сорбуються на їх зовнішніх поверхнях, в основному за рахунок утворення водневих зв'язків з полярними групами ліпідів.
Речовина, укладену в ліпосоми, захищене від впливів ферментів, що збільшує ефективність препаратів, схильних до біодеструкції в біологічних рідинах, наприклад в крові. Ще одна важлива перевага ліпосом як лікарської форми - поступове вивільнення лікарського препарату з ліпосом, що збільшує час дії ліки.
Співвідношення розмірів ліпосом і діаметра пір капілярів стало основою для створення протипухлинних препаратів нового класу. Так як розмір ліпосом більше діаметра пір капілярів, їх обсяг розподілу обмежується областю введення. Наприклад, при внутрішньовенному введенні вони не виходять за межі кровотоку, т. Е. Повинні погано проникати в органи і тканини. Отже, різко знижується токсична дія препарату, укладеного в ліпосоми. З іншого боку, це властивість є основою для спрямованої доставки хіміотерапевтичних препаратів в солідні пухлини і вогнища запалення, так як капіляри, що постачають ці області кров'ю, як правило, сильно перфоровані. Отже, ліпосоми будуть накопичуватися в пухлині. Це явище отримало назву "пасивне націлювання" [4, 11, 12].
Таким чином, ефективність ліпосомальних протипухлинних препаратів, на відміну від звичайних розчинів препаратів, обумовлена зниженням токсичності і пасивним націлюванням в пухлинні клітини.
Фахівці багатьох країн світу працюють над створенням готових лікарських форм цитостатиків, інкапсульованих в ліпосоми. Незважаючи на той факт, що дослідження знаходяться на різних етапах, використання ліпосомальних форм цитостатиків вже не викликає сумнівів.
В даний час на світовому фармацевтичному ринку з'явилося кілька ліпосомальних протипухлинних препаратів, що належать до класу антибіотиків антрациклінового ряду [12,13,14].
"Даунозом" (Daunoxome, Nexstar Pharmaceutical, USA), що представляє собою ліпосоми, що складаються з дістеарілфосфатіділхоліна і холестерину, величиною близько 60 нм в діаметрі, що містять даунорубіцин.
"Докса" (Doxil, Sequus Pharmaceutical, USA), що представляє собою ліпосоми, що складаються з фосфатидилхоліну і холестерину, величиною 80-120 нм в діаметрі, що містять доксорубіцин.
"Келикс" (Caelyx, Schering-Plough, USA), що представляє собою ліпосоми, що складаються з фосфатидилхоліну і холестерину, величиною близько 100 нм в діаметрі, що містять доксорубіцин.
"Ліподокс" (ЗАТ "Біолік", Харків, Україна), що представляє собою ліпосоми, що складаються з яєчного високоочищеного фосфатидилхолина, величиною близько 120 нм в діаметрі, що містять доксорубіцин.
Відмінною особливістю ліпосомальних препаратів виробництва фармацевтичних компаній США, зокрема "Докса" і "Келиксу", є додаткове покриття ліпосом поліетиленгліколем (ПЕГ), який захищає ліпосоми від виявлення і захоплення фагоцитарної системою: ПЕГ-ліпосоми дозволяють підтримувати більш високу концентрацію доксорубіцину в крові тривалий період.
Однак присутність ПЕГ породило можливість виникнення деяких нових побічних ефектів, в першу чергу, ерітродісестезію долонь і підошов (від звичайного почервоніння до появи виразок на шкірі), а також гіперчутливість, включаючи анафілактичні реакції. Крім того, стабільність ПЕГ-ліпосом при зберіганні зберігається не більше 6 місяців (рідкі ліпосоми).
Препарат "Ліподокс", створений харківськими вченими, не містить поліетиленгліколю і позбавлений властивих йому небажаних ефектів. У той же час, завдяки оригінальному способу отримання та складу ліпосом [7], "Ліподокс" має пролонговану і виборчим протипухлинну дію, а стабільність його при зберіганні зберігається протягом 1 року (ліофілізована форма випуску).
Кардіотоксичність протипухлинних антибіотиків антрациклінового ряду - один з основних факторів, що обмежують їх застосування в онкології. Оскільки прояв кардіотоксичної дії залежить від дози і різко підвищується при високих кумулятивних дозах, протипухлинну активність антрациклінів антибіотиків не можна використовувати повністю. У зв'язку з цим включення антибіотиків в ліпосоми дозволяє не тільки використовувати їх в повному обсязі, але і підвищити дозу препаратів. Останнє можливо в зв'язку зі зміненою фармакокінетикою ліпосомального доксорубіцину і меншим накопиченням його в серцевому м'язі. Крім того, фосфатіділхоліновие ліпосоми знижують процеси перекисного окислення ліпідів і зменшують їх безпосередній вплив на мітохондрії і ядро миокардиоцитов.
Перевагою використання ліпосомальної форми доксорубіцину є зниження не тільки кардиотоксичности, а й інших його побічних дій - мієлотоксичності, периферичних нейропатій, зменшення нудоти і блювоти, алопеції, зниження пригнічення імунної системи, а головне - накопичення липосомальной форми доксорубіцину в пухлини в великих концентраціях у порівнянні з вільною формою доксорубіцину [5, 6, 12].
Таким чином, значно знизився рівень токсичної дії ліпосомального доксорубіцину, збільшення його активності в пухлини призводить до підвищення терапевтичного ефекту ліпосомального препарату, що дає певну надію на лікування хворих на рак.