МІСЦЕ макролід У антибактеріальної терапії
МІСЦЕ макролід У антибактеріальної терапії
Щокіна О. Г. к. Фарм. н. асистент каф. фармакології НФаУ
До групи макролідів належать антибіотики, що містять у своїй молекулі макроциклічні лактонное кільце, пов'язане з вуглецевими залишками. Родоначальником групи є еритроміцин. В даний час арсенал макролідів налічує більше десятка препаратів.
Макроліди вже більше 50 років використовуються в медичній практиці, проте з 90-х років їх застосування значно збільшилася, що пов'язано зі зростанням питомої ваги інфекцій, що викликаються внутрішньоклітинними збудниками - хламідіями, мікоплазмами і легионеллами, які можуть бути збудниками так званих «атипових» пневмоній.
Існує кілька класифікацій макролідів. Їх поділяють за поколінням (таблиця 1). Оскільки до групи макролідів тісно примикає група азалідів (в лактонное кільце введений атом азоту), їх іноді розглядають як IІІ покоління макролідів. У зв'язку з відзначається протягом останніх десяти років зростанням стійкості до макролідів ряду збудників на основі 14-членного макролактонного кільця, були синтезовані кетоліди - телітроміцин. Залежно від способу отримання макроліди поділяють на природні і напівсинтетичні, в залежності від кількості атомів вуглецю в лактонному кільці - на 14-, 15- і 16-членні (таблиця 2).
Макроліди зв'язуються з 50 Sсуб'едініцамі рибосом, пригнічують синтез РНК і, відповідно, синтез білка в мікробній клітині. що порушує зростання і розмноження мікроорганізмів. Препарати цієї групи мають бактеріостатичну дію, однак у великих концентраціях і в відношенні ряду високочутливих до них мікроорганізмів (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae pyogenes, Neisseria meningitis. Збудників коклюшу, дифтерії) можуть проявляти і бактерицидну дію.
Доведено, що макроліди володіють здатністю накопичуватися в нейтрофілах і макрофагах і разом з ними транспортуватися в осередок запалення, тому характеризуються не тільки антибактеріальну дію, але і небактеріальним. Еритроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин, азитроміцин мають імуностимулюючої і помірною протизапальною активністю за рахунок зниження активності циклооксигенази і ліпоксигенази і підвищення хемотаксису фагоцитів. Макроліди здатні пригнічувати трансендотеліальную міграцію нейтрофілів і моноцитів, що сприяє зменшенню індуративний процесів в органах. Азитроміцин має найбільший ступінь проникнення в поліморфноядерні нейтрофіли і значно довше затримується в них в порівнянні з кларитроміцином і еритроміцином, що підвищує здатність до фагоцитозу і антиинфекционной захисту. Ці здібності препаратів дали можливість дослідити можливість їх застосування при бронхіальній астмі та атеросклерозі.
Спектр антимікробної активності макролідів і азалідів включає ряд грампозитивних (переважно) і грам негативних мікро: збудники дифтерії, коклюшу, стрептококи, стафілококи (крім метіцілінрезістентних штамів), лістерії, нейсерії гонореї, менінгіту; моракселли, бактероїди, спірохети, бруцели; а також внутрішньоклітинні мікроорганізми: хламідії, мікоплазми, уреаплазми, легіонелли, кампілобактери. Крім перерахованих мікроорганізмів, спіраміцин проявляє високу активність відносно токсоплазм, кларитроміцин - хелікобактер пілорі, азитроміцин - щодо гемофільної палички інфлуенци. Спіраміцин, рокситроміцин і азитроміцин активні щодо деяких найпростіших. Кетоліди характеризуються високою активністю проти Streptococcus pneumoniae і інших аеробних коків, стійких до еритроміцину. Мікроорганізми сімейства Enterobacteriaceae. Pseudomonas scinetobacter виявляють природну резистентність до макролідів і азалідів.
На відміну від багатьох антибактеріальних препаратів макроліди володіють здатністю проникати всередину клітин організму людини і створювати там високі концентрації. Важливою властивістю групи є здатність макролідних__антібіотіков накопичуватися всередині фагоцитуючих клітин і створювати в них концентрації, що перевищують тканинні в 13-20 разів. Макроліди добре розподіляються в тканинах і органах, в тому числі в передміхуровій залозі). Вони швидко проникають всередину клітин бронхів, легенів, в тканини і рідина середнього і внутрішнього вуха, аденоїдів, мигдаликів, шкіри, в жовч, бронхіальний секрет, мокроту, плевральну, перитонеальну, синовіальну рідини, проходять через плаценту і в грудне молоко. Через гематоенцефалічний бар'єр і гематоофтальмологіческій бар'єри макроліди та азаліди проходять погано.
Основною особливістю макролідів, отриманих полусинтетическим шляхом, є удосконалення фармакокінетичних властивостей на тлі високої антибактеріальної активності. Їх біодоступність вище, ніж у препаратів першого покоління, вони добре всмоктуються, які тривалий час зберігають високу концентрацію в крові, тканинах і всередині клітин, що дозволяє скоротити кількість прийомів на добу до 1-2 разів, зменшити тривалість курсу лікування, частоту і вираженість побічних явищ.
Показання до застосування макролідів визначаються спектром їх активності. Внутрішньоклітинний накопичення дозволяє використовувати їх при інфекціях, викликаних внутрішньоклітинними збудниками, а високі концентрації у вогнищі запалення і протизапальну дію роблять їх альтернативними препаратами при лікуванні інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів, органів малого таза, шкіри, м'яких тканин, хронічного гастриту і виразкової хвороби шлунка. Основними показаннями до застосування макролідів є:
- інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів (ангіна, тонзиліт, бронхіт, отити, синусити, позалікарняна пневмонія, в т. ч. хламідійна, микоплазменная, викликана легионеллами, моракселла);
- урогенітальні інфекції, сифіліс, гонорея;
- захворювання жовчовивідних шляхів;
- кокові інфекції шкіри і м'яких тканин: стрептодермія, вугрі, рожа, мастит, целюліт (азитроміцин);
- токсоплазмоз у вагітних і новонароджених (спіраміцин, рокситроміцин);
- офтальмологічні інфекції, трахома, кон'юнктивіт, в т. ч. хламідійний (еритроміцин);
- коклюш, дифтерія, скарлатина;
- лепра;
- туберкульоз;
- шигельоз;
- лістеріоз, еритразма (еритроміцин);
- виразкова хвороба шлунка та 12перстной кишки, муковісцидоз, лікування і профілактика атипових микобактериозов при СНІДі (кларитроміцин);
- кампілобактерного гастроентерит; інфекції порожнини рота: періодонтит, періостит (спіраміцин);
- криптоспоридіоз (спіраміцин, рокситроміцин);
- важка вугрі (еритроміцин, азитроміцин);
- токсоплазмоз (частіше спирамицин).
- Також використовують еритроміцин - для профілактики бактеріального ендокардиту, ревматизму при алергії на пеніциліни; при стерилізації кишечника перед колоректального операціями; азитроміцин - для профілактики спалахів пневмонії, менінгіту; спирамицин - для профілактики у осіб, що контактують з хворим на менінгококовий менінгіт; кларитроміцин, рокситроміцин, азитроміцин - для профілактики опортуністичних інфекцій у хворих на СНІД; для профілактики церебрального токсоплазмозу.
- В даний час вивчається можливість використання макролідів в комплексній терапії бронхіальної астми та атеросклерозу.
Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, аритмії
Флебіт (при внутрішньовенному введенні)
Оборотне порушення слуху
псевдомембранознийколіт (рідко)
Шкірні алергічні реакції (рідко)
Гіперчутливість негайного типу - все препарати.
Вагітність - кларитроміцин, еритроміцин.
Дитячий вік: до 2 місяців - рокситромицин,
до 6 місяців - кларитроміцин, до 14 років - диритромицин,
до 16 років - азитроміцин.
Вагітність - мидекамицин, рокситроміцин, азитроміцин.
Грудне вигодовування - азитроміцин, кларитроміцин,
мидекамицин, еритроміцин, рокситроміцин.
Тяжкі порушення функції печінки - азитроміцин,
еритроміцин, рокситроміцин, мидекамицин, кларитроміцин.
Дані антибіотики проявляють синергізм з тетрациклінами, аміноглікозидами, фторхінолонами, # 946; -Лактамних антибіотиками і сульфаніламідами.
Фармакобезопасность макролідів і азалідів
Слід зазначити, що не тільки клінічна ефективність макролідів, а й принципово інша, ніж багатьох інших класів протиінфекційних засобів, переносимість дозволяють підвищити безпеку фармакотерапії. Макроліди і азаліди - одні з найменш токсичних антибіотиків, але в той же час при їх застосуванні може спостерігатися ряд побічних ефектів (таблиця 3).
Небажані взаємодії.
Макроліди, пригнічуючи печінковіферменти монооксигеназной системи, підвищують ризик розвитку небезпечних для життя побічних ефектів непрямих антикоагулянтів, теофіліну, вальпроєвоїкислоти, карбамазепіну, препаратів ріжків, циклоспорину, дизопіраміду, бромокриптина, левоміцетину, циметидину, метилпреднізолону та ін. (Таблиця 5).
Макроліди не рекомендується змішувати в одному шприці з вітамінами групи В, аскорбінової кислотою, цефалотином, тетрациклінами, левоміцетином, гепарином, дифеніном, т. К. Утворюється осад.
Умови раціонального застосування. При застосуванні макролідів необхідно строго дотримуватися режиму і схему лікування протягом всього курсу терапії, не пропускати прийом дози препарату і приймати її через рівні проміжки часу. У разі пропуску прийому дози слід прийняти її якнайшвидше, проте не приймати, якщо вже майже настав час прийому наступної дози. Подвоювати дозу забороняється. Більшість макролідів слід приймати всередину за 1 годину до або через 2 години після їжі і тільки кларитроміцин, спіраміцин і джозаміцин можна приймати незалежно від прийому їжі. Еритроміцин при прийомі всередину слід запивати повною склянкою води. При лікуванні макролидами потрібно обов'язково витримувати тривалість терапії, особливо при стрептококових інфекціях. Однак, необхідно пам'ятати, що вторинна резистентність мікроорганізмів до макролідів розвивається швидко, тому курс лікування не повинен перевищувати 7 днів.
Таким чином, до основних особливостей даної групи антибіотиків можна віднести бактеріостатичнудію з переважною активністю щодо грампозитивних коків в поєднанні з можливістю дозозависимого бактерицидного дії, активність проти внутрішньоклітинно розташованих мікроорганізмів (хламідії, мікоплазми, легіонелли), здатність створювати високі концентрації в тканинах, наявність імуномодулюючих і протизапальних властивостей. Крім того, макролідів властива низька токсичність і добра переносимість. Також їх важлива особливість - можливість застосування у хворих з підвищеною чутливістю до пеніцилінів і цефалоспоринів.
Препарат, який взаємодіє з макролідом
Тому макроліди, незважаючи на піввікову історію застосування, прекрасно вписуються в сучасні схеми раціональної антибактеріальної терапії інфекційних захворювань і сьогодні є однією з найбільш затребуваних груп антибіотиків, в першу чергу в амбулаторній практиці.
Л І Т Е Р А Т У Р А