Отруєння карбамазепіном і його побічні ефекти
Випадки передозування карбамазепіну не часті, летальний результат буває рідко. Ефективні підтримуюча терапія і гемоперфузія з використанням активованого вугілля. Передозування карбамазепіну внаслідок його повільної абсорбції можуть привести до затримки настання коми при дихальної недостатності.
Антидотів карбамазепіну немає. Карбамазепін, подібно Мепробамат, може спричинити виникнення новоутворень в шлунку. Найбільш часто відзначаються такі токсичні ефекти: неврологічні аномалії (наприклад, атаксія, припадки, кома), кардіореспіраторний захворювання (наприклад, аритмії, порушення проведення, пригнічення дихання) та офтальмологічні ускладнення, такі як ністагм і офтальмоплегия.
а) Структура і класифікація. Карбамазепін (Tegretol) хімічно і стереопространственно близький до трициклічних антидепресантів і, крім того, просторово подібний фенітоніну. При передозуванні багато побічних ефектів карбамазепіну схожі з побічними ефектами трициклічнихантидепресантів і фенітоїну.
б) Токсікокінетіка.
- Час досягнення пікового рівня в плазмі: 6-24 ч
- Обсяг розподілу: 1-2 л / кг
- Зв'язування з білками плазми: 75-80%
- Період напіввиведення: 8-13 ч
- Виводиться в незміненому вигляді: 23%
в) Взаємодія лікарських засобів. Флуоксетин може пригнічувати метаболізм карбамазепіну і його епоксидного метаболіту. Еритроміцин може пригнічувати метаболізм карбамазепіну в печінці, викликаючи тим самим карбамазепіновую інтоксикацію. Декстропропоксифен, ізоніазид і блокатори кальцієвих каналів обумовлюють підвищення концентрації карбамазепіну в сироватці.
Карбамазепін здатний індукувати зниження в крові ефективних концентрацій ліків, таких як фенітоїн, галоперидол, клоназепам і альпразолам, які метаболізуються микросомальной Р450 окислювальному системою печінки.
г) Вагітність і лактація.
- Тератогенні ефекти. Описані випадки дефектів розвитку у дітей, що народилися у матерів, які приймали тільки карбамазепін. У числі цих вад ущелина хребта (в 1% випадків), вроджене захворювання серця, діафрагмальна грижа, гіпоплазія пальців і гідронефроз. Спостерігалися випадки затримки росту, лицьових аномалій (наприклад, опуклий лоб, скошені вниз очні щілини, плоска перенісся, вивернуті вперед ніздрі) і затримки розвитку.
Метаболіт карбамазепіну, епоксид, може бути мутагенну. Ретроспективні і проспективні дослідження, присвячені вивченню впливу карбамазепіну в період внутрішньоутробного розвитку, виявили знайому картину невеликих черепно-лицевих дефектів, гіпоплазії нігтів і затримки неврологічного розвитку, про яку повідомлялося в минулому в зв'язку із застосуванням інших протисудомних лікарських засобів. Дані цього дослідження потребують підтвердження. При проведенні роботи були певні методологічні складності.
Новонароджені. Якщо мати в період вагітності або грудного вигодовування приймала карбамазепін, у її дитини може розвинутися холестатичний гепатит.
д) Клінічна картина отруєння карбамазепіном.
- Передозування. Вплив на нервову систему. На підставі дослідження ряду випадків передозувань карбамазепіну було виявлено 4 клінічні стадії:
I) кома, напади (концентрації карбамазепіну> 25 мкг / мл [105 мкмоль / л]);
II) агресивність, галюцинації, хореоподобние руху (15-25 мкг / мл [65-105 мкмоль / л]);
III) сонливість, атаксія (11 - 15 мкг / мл [45-65 мкмоль / л]);
IV) потенційно катастрофічний рецидив (<11 мкг/мл [45 мкмоль/л]).
Вплив на серцево-судинну систему. Карбамазепін виявляє протиаритмічні властивості класу I. Kasarskis і співавт. виділяють 2 форми серцевої дисфункції, зумовленої застосуванням карбамазепіну. У однієї групи пацієнтів розвивається синусова тахікардія на тлі сильних передозувань карбамазепіну. У другій групі, головним чином у літніх жінок, розвиваються небезпечні для життя брадиаритмии або уповільнене предсердно-шлуночковий проведення, обумовлені або терапевтичними, або помірно підвищеними концентраціями карбамазепіну в сироватці.
У дорослого пацієнта, що проковтнула 10 г карбамазепіну, спостерігалися сплощення зубця T через 12 год і інверсія зубця T через 4 дня; пацієнт вижив.
Вплив на дихальну систему. У перші 24 год можуть відзначатися пригнічення дихання, нерівномірне дихання або апное. Можливий набряк легенів.
Смертні випадки. Смерть може наступити внаслідок важких серцево-судинних реакцій, аспіраційного пневмоніту, важкого гепатиту або гіпопластична анемія. Ці ускладнення виникають також після хронічного терапевтичного застосування.
- Регулярне застосування. Застосування карбамазепіну може супроводжуватися низкою побічних ефектів, в числі яких нейтропенія, тромбоцитопенія, шкірні висипи, водна інтоксикація, порушення секреції антидіуретичного гормону, гіпонатріємія, атаксія, вовчаковий синдром, гепатит і гіпопластична анемія, яка може виявитися смертельною. У терапевтичних дозах карбамазепін може викликати загострення синдрому Туретта.
Вплив на нирки. Повідомлялося про випадок гострого некрозу канальців. Карбамазепін може в окремих випадках індукувати освіту антиядерних антитіл і розвиток синдрому, подібного системний червоний вовчак.
Синдром псевдолімфома. Застосування карбамазепіну може індукувати розвиток синдрому псевдолімфома, подібного до того, який спостерігається після застосування фенітоїну. Клінічні ознаки синдрому - лімфаденопатія, лихоманка, висип і, в окремих випадках, гепатоспленомегалія і еозинофілія. Синдром спостерігається через 4-30 днів після першого прийому ліків. За наявними даними, випадків прогресування в злоякісну лімфому не відзначалося.
е) Лабораторні дані отруєння карбамазепіном.
- Аналітичні методи. Тест Acculevel для моніторингу рівня карбамазепіну в крові - це кабінетний тест, який не потребує спеціальних приладів, його поріг чутливості дорівнює 2 мкг / мл. Кров одержують за допомогою уколу в палець (12 мкл) і змішують з реактивом. Для визначення змісту карбамазепіну в плазмі використовується пластикова касета з смужкою хроматографічного паперу.
Терапевтичний рівень карбамазепіну в плазмі варіює від 6 до 8 мг / л (25-34 мкмоль / л). При концентраціях, що перевищують 10 мг / л (42 мкмоль / л), можуть спостерігатися атаксія і ністагм.
При передозуванні пікові концентрації в сироватці варіювали в межах від 18 до 70 мкг / мл (78-285 мкмоль / л). При концентраціях карбамазепіну в сироватці, рівних або перевищують 40 мкг / мл (170 мкмоль / л), зростає ризик серйозних ускладнень, таких як кома, напади, дихальна недостатність і порушення серцевого проведення. Небезпека серйозних захворювань після передозувань карбамазепіну у дітей у віці від 1 року до 12 років виникає при більш низьких концентраціях препарату в сироватці, ніж у дорослих.
- Допоміжні дослідження. При систематичних передозуваннях карбамазепіну, які можливі у хворих на епілепсію, може спостерігатися збільшення числа пароксизмальних аномалій. У гострій фазі інтоксикації після передозування карбамазепіну на електроенцефалограмі (ЕЕГ) може домінувати окціпітальной дельта-активність.
Високі концентрації карбамазепіну індукують гипергликемию, гіпокаліємію і гіпонатріємію. Приблизно у половини пацієнтів після передозувань відзначаються транзиторні ознаки дисфункції печінки, клінічна значимість яких зазвичай невелика. При інтоксикації карбамазепіном спостерігається подовження інтервалу Q-T, за яким слідують збільшення комплексу QRS, дефекти внутрижелудочкового проведення та подовження інтервалу P-R.