Пріонні хвороби. Ознаки пріонних хвороб.
В останні роки виявлена група захворювань. характеризуються прогресуючим ураженням різних відділів нервової системи і мають незвичайний генетичний механізм виникнення і розвитку. На підставі схожості морфологічного дефекту при цих захворюваннях їх об'єднують в групу спонгіформних енцефалопатії. Довгий час вважалося, що клінічні симптоми цих хвороб виникають при попаданні в організм інфекційного агента, що має антигенну спорідненість до нервових клітин. Передбачалося, що в цьому випадку запускається механізм імунної відповіді, що триває і після зникнення з організму інфекційного агента, що призводить до утворення комплексу «антиген-антитіло» і загибелі нейронів. Незабаром стало ясно, що основна патогенетична роль у розвитку цих захворювань належить білковим агенту, який було запропоновано називати пріоном (PRION - від англ. Proteinaceous Infectious particle, з перестановкою двох букв). В даний час встановлено, що захворювання цієї групи мають двояку етіологію: перша група хвороб виникає в результаті мутації в гені пріонів білка, друга - обумовлена потраплянням в організм людини інфікованого біологічного матеріалу.
Спадковий характер встановлений в 15-20% всіх випадків пріонних хвороб: основний тип спадкування - аутосомно-домінантний. Ген пріонів білка (PRNP) картирован в короткому плечі хромосоми 20, має протяжність в 16т.п.н. і містить 2 екзона. В даний час відомо близько 20 мутацій цього гена, що призводять до різних сімейних форм поранених захворювань, В ряді випадків до трансформації нормальної ізоформи бачка в аномальну призводить пояапеніе соматичної мутації в гені пріонів білка в клітині-мішені.
Ідентифіковано такі типи мутацій. точкові мутації в кодує області гена (міссенс і нонсенс) і инсерции додаткових копій октапептид-кодірующега повтору в проксимальної частини гена (в нормі в білку 5 повторів з 8 амінокислот, розташованих в аміноконцевом районі РrР). В результаті цих мутацій замість нормального клітинного білка PrPS транспортується через апарат Гольджі на поверхню клітинної мембрани нейрона, утворюється його патологічна изоформа РrР, що накопичується в везикулах цитоплазми (дві останні букви в абревіатурі означають назву найбільш поширеною пріонів хвороби людини і тварин - скрепі (screpi)) .
Нормальна і аномальні ізоформи відрізняються просторовою організацією тривимірної структури - в нормальному білку переважають а-спіральні мономери (42%), а в аномальної ізоформи - р-структури (43%) у вигляді нерозчинних фібріллоподобних агрегатів. Через розбіжності просторової організації нормальна і аномальні форми пріонів розрізняються по впливу на них протеаз: так під дією протеази До клітинний пріонних білок повністю руйнується. а інфекційний - лише частково до молекулярної маси 27-30 кДа (РrР27-30) зі збереженням патологічних властивостей.
При другій групі пріонних хвороб поява клінічних симптомів обумовлено попаданням в організм патологічної ізоформи пріонів білка з їжею (при вживанні м'яса заражених тварин і канібалізмі) або в результаті ін'єкційного введення інфікованого біологічного матеріалу (при гемотрансфузіях, трансплантації органів і тканин, лікуванні препаратами, що містять людські гормони - соматотропін, гіпофізарний гонадотропін, і т.д.).
Для запуску патогенетичного механізму пріонних хвороб досить появи однієї молекули аномального пріонів білка, яка, взаємодіючи з клітинною формою приона, змінює її конформаційну структуру і призводить до експоненціального зростання числа молекул РrР.
Однак в патогенезі ряду форм пріонних хвороб центральна роль належить іншому белку- РrР27-30, ген якого в даний час не локалізований. Показано, що нормальна форма цього білка присутній в організмі і руйнується під дією протеаз. Патологічна форма РrР27-30, стійка до впливу протеолітичних ферментів, виявлена в специфічних структурах уражених клітин - пріонних паличках, морфологічно і гистохимически не відрізняються від багатьох амілоїдних структур.
Накопичення білків РrР і РrР27-30 з подальшим їх транспортом в синаптичні структури призводить до дезорганізації синапсів і появі виражених неврологічних дефектів і деменції.
Основні спадкові пріонні хвороби людини - хвороби Крейтцфельда-Якоба, Герстманна-Штреусслера-Шейнкера і фатальна сімейна інсомнія. Показано, що ці захворювання є аллельними генетичними варіантами і обумовлені міссенс-мутаціями в одному і тому ж гені.
Клінічні прояви пріонних хвороб різноманітні. Для спадкових варіантів ПБ характерно пізній початок (в віковому інтервалі від 45 до 75 років) і швидко прогресуючий перебіг, приводить до смерті хворих через 6 місяців - 5 років від моменту появи перших симптомів. Основні клінічні симптоми - прогресуюча деменція, атаксія, епілептичні напади, зниження гостроти зору, парези і паралічі. Для фатальною инсомнии характерно також порушення ритмів сну і неспання, гіпертермія, дезорієнтація хворих в просторі і часі.