Прогресуюча осифікуючий фібродисплазії - важке генетичне захворювання, що характеризується порушенням обміну в тканинах м'язів, сухожиль і зв'язок, що призводить до утворення в них кальцинатів. Симптомами цього стану є ущільнення в м'яких тканинах шиї, спини і кінцівок, м'язова гіпотонія, надалі - виражені деформації хребта, скутість рухів аж до інвалідизації хворих. Діагностика прогресуючої осифікуючий фібродисплазії проводиться на підставі даних справжнього статусу пацієнта, рентгенологічних і молекулярно-генетичних досліджень. Специфічного лікування патології на сьогоднішній день не існує, але є обнадійливі результати дослідів на клітинних культурах хворих даним захворюванням.
Прогресуюча осифікуючий фібродисплазії
Прогресуюча осифікуючий фібродисплазії (ФОП, параоссальной гетеротопічна осифікація) - рідкісне генетичне захворювання, при якому виникають процеси патологічного окостеніння сухожиль, фасцій, міжм'язової перегородок та інших структур, що складаються з волокнистої сполучної тканини. Вперше цей стан було згадано французьким лікарем Гаєм Петімом ще в 1692 році, проте його найбільш повний опис і вивчення справив в 70-х роках XX століття американський лікар-генетик Віктор Маккьюзік, який і дав назву цьому захворюванню. Прогресуюча осифікуючий фібродисплазії найчастіше є результатом спонтанних гермінативних мутацій, однак описані і сімейні випадки цієї патології, при цьому вона характеризується аутосомно-домінантним механізмом передачі зі 100% пенетрантностью. Зустрічальність оцінюється приблизно в 1: 1 800 000-2 000 000, захворювання з рівною часткою ймовірності вражає як хлопчиків, так і дівчаток. Характерною особливістю прогресуючої осифікуючий фібродисплазії є той факт, що будь-які спроби оперативного лікування цього стану (усунення вогнищ осифікації або полегшення рухів в суглобах) призводять до вибухового зростання нових гетеротопічних ділянок кісткової тканини.
Причини прогресуючої осифікуючий фібродисплазії
Етіологія прогресуючої осифікуючий фібродисплазії полягає в порушенні регуляції процесів формування кісткової тканини. В ембріональному періоді за розвиток кісток відповідає ряд рецепторів, робота яких призводить до утворення твердої сполучної тканини в відповідних областях тіла. При розвитку цього захворювання виникає мутація гена ACVR1, розташованого на 2 хромосомі. Продуктом експресії даного гена є специфічний білок - активин-рецептор 1 типу. Він відноситься до більш великої групи BMP-рецепторів, які мають здатність зв'язувати речовини-фактори росту кісткової тканини і передавати відповідні сигнали всередину клітин. Найчастіше причиною прогресуючої осифікуючий фібродисплазії є міссенс-мутації (наприклад, Arg206His) в 6 екзоні гена ACVR1.
В результаті цього генетичного порушення відбувається утворення дефектної форми активина-рецептора 1 типу, який починає утворюватися не тільки в ембріональному періоді і в остеобластів у дорослої людини, але і в клітинах волокнистої сполучної тканини. Подальший патогенез прогресуючої осифікуючий фібродисплазії вивчений недостатньо через рідкість цього стану. Однак більшість дослідників схиляються до думки, що дефектний рецептор стає здатним реагувати не тільки на з'єднання з групи BMP (bone morphogenetic protein - білки кісткового морфогенезу), але і на інші речовини - зокрема, фактори запалення. Доказом цієї теорії служить той факт, що осередки гетеротопічною оссификации найчастіше виникають на місці пошкодження м'яких тканин - ударів, порізів, укусів комах. Крім того, при гістологічному вивченні патологічних ущільнень в них завжди спостерігається помірна лімфоцитарна інфільтрація, що вказує на запальний або імунний характер процесу.
Мутації гена ACVR1 можуть призвести не тільки до аномального кістковому морфогенезу у дітей і дорослих, вони також нерідко обумовлюють ряд вроджених вад розвитку опорно-рухового апарату. Найбільш поширеними проявами прогресуючої осифікуючий фібродисплазії такого типу є мікродактіліі, варусне викривлення великого пальця стопи (клинодактилия). З інших, більш рідкісних кісткових аномалій, відзначають зрощення тіл шийних хребців, дисплазії метафізів, зрощення реберно-хребетних суглобів. Унаслідок поєднання дисплазії кісткової тканини і слабкості м'язового корсету спини у хворих часто розвиваються важкі викривлення хребта. що призводить до вторинних неврологічних порушень.
Симптоми прогресуючої осифікуючий фібродисплазії
При народженні прогресуюча осифікуючий фібродисплазії може проявляти себе лише порушеннями формування кісток пальців рук і ніг, ніяких інших змін при цьому не виявляється. Початок захворювання раптовий, може статися без всяких видимих причин у віці від декількох місяців до 3-5 років. Зазвичай першими симптомами даної патології стають ущільнення в м'язових тканинах шиї, спини і рук, розміри яких можуть становити від 1 до 10 сантиметрів. При пальпації вогнища бувають болючими, шкіра над ними або не змінена, або (в окремих випадках) гіперемована. При прогресуючої осифікуючий фібродисплазії такі ущільнення можуть з'являтися на місці забитих місць, порізів та інших травм м'яких тканин.
Хода хворих на прогресуючу осифікуючий фібродисплазії, як правило, характеризується скутістю, малими кроками. Особа амімічное на тлі напружених м'язів шиї і спини. У міру наростання кількості та розмірів ущільнень обсяг рухів в суглобах поступово зменшується, приводячи на термінальних етапах захворювання практично до повного знерухомлення. Нерідко відзначаються болі неврологічного характеру, обумовлені здавленням корінців спинномозкових нервів, також можуть надходити скарги на порушення шкірної чутливості. Всі ці прояви прогресуючої осифікуючий фібродисплазії поступово наростають і стають все більш вираженими.
Описані випадки, коли вогнища на початковому етапі розвитку мимовільно розсмоктуються (в тому числі і під впливом деяких лікарських засобів), проте в подальшому ущільнення незмінно виникають знову. Протягом 2-3 тижнів відбувається осифікація, після чого їх мимовільне або терапевтичне дозвіл стає неможливим. У дорослих хворих на прогресуючу осифікуючий фібродисплазії виявляються десятки таких вогнищ, які можуть зливатися між собою, утворюючи картину «другого скелета». Ця обставина поряд з численними деформаціями кісток призводить до глибокої інвалідизації хворих і нерідко провокує розвиток численних порушень з боку внутрішніх органів з наступним летальним результатом.
Діагностика та лікування прогресуючої осифікуючий фібродисплазії
Діагностика прогресуючої осифікуючий фібродисплазії здійснюється на підставі даних огляду пацієнта, рентгенологічних і генетичних досліджень. Як правило, результати огляду хворих залежать від віку і вираженості захворювання. У дітей до 10-12 років основними симптомами є осередки ущільнення м'яких тканин на голові, шиї, іноді на спині. У пацієнтів старшого віку осередки осифікації можуть розташовуватися на будь-якій ділянці тіла, нерідко відзначається різке обмеження рухливості суглобів, виражені викривлення хребта. Ущільнення м'яких тканин призводять до появи характерних горбів на шкірі і часто сильно спотворюють хворого прогресуючої осифікуючий фібродисплазії. Іноді в якості додаткового методу діагностики вдаються до біопсії і подальшого гістологічного дослідження вогнищ ущільнення, однак багато фахівців виступають проти цієї техніки, оскільки така инвазивная процедура здатна спровокувати розвиток нового вогнища оссификации.
Рентгенологічне дослідження на ранніх етапах захворювання може виявляти вроджені вади розвитку опорно-рухового апарату - клинодактилия великих пальців ніг, дисплазію метафізів, вкорочення довгих трубчастих кісток кінцівок. У міру розвитку гетеротопічною оссификации в сухожиллях, фасціях, міжм'язової сполучнотканинних перегородках виявляються спочатку поодинокі, а потім і множинні тіні, мають кісткову щільність. В деяких випадках прогресуючої осифікуючий фібродисплазії тіні зливаються між собою і нерідко ускладнюють візуалізацію внутрішніх органів і інших глибоко розташованих структур. За допомогою методів сучасної генетики можна діагностувати цей стан шляхом пошуку мутацій в гені ACVR1.
Специфічного лікування прогресуючої осифікуючий фібродисплазії не існує, а паліативна терапія різко обмежена в своїх можливостях через дитячого віку більшості пацієнтів і специфічної реакції організму. Численні спроби усунути вогнища гетеротопічною оссификации хірургічним шляхом закінчувалися невдало - після операції через пошкодження тканин зростання ущільнень різко посилювався. На ранніх етапах захворювання трохи загальмувати розвиток патологічних вогнищ можна за допомогою високих доз кортикостероїдних препаратів та інших засобів, що пригнічують запальні процеси (НПЗЗ, інгібітори лейкотрієнів, блокатори мастоцитов). В останні роки отримані перші лабораторні дані з приводу специфічного лікування прогресуючої осифікуючий фібродисплазії - за допомогою особливої РНК вдалося пригнічувати експресію дефектного гена ACVR1, не зачіпаючи його здорову гомологичную копію в стовбурових клітинах хворих. Можливо, в подальшому це дозволить з успіхом лікувати пацієнтів, які страждають цим захворюванням, або, як мінімум, значно підвищити їх якість життя.
Прогноз і профілактика прогресуючої осифікуючий фібродисплазії
Прогноз прогресуючої осифікуючий фібродисплазії вкрай несприятливий - прояви захворювання неухильно наростають, ектопічні вогнища оссификации стають більшими і зливаються між собою, деформації хребта практично позбавляють хворого рухливості. Як правило, летальний результат наступає в 25-40 років від порушень дихання, пневмонії. інших розладів з боку внутрішніх органів. Описані випадки розвитку вогнищ осифікації в жувальної мускулатури, що призводило до неможливості відкрити рот і вимагало термінових заходів з організації харчування хворого. Підтримуючу терапію при прогресуючої осифікуючий фібродисплазії теоретично може уповільнити розвиток патології, але на практиці його ефективність дуже сильно відрізняється у різних хворих. Будь-яких методів профілактики цього рідкісного генетичного захворювання на сьогоднішній день не розроблено.