Синтез глюкокортикоїдів регулюється гіпоталамо-гіпофізарної системою по механізмуотріцательной зворотного зв'язку. надлишок в крові глюкокортикоїдів, що виробляються КН, знижує в гіпоталамусі синтез кортиколиберина, який, в свою чергу, викликає зниження синтезу АКТГ (адренокортикотропного гормону) аденогипофизом. Те, що відбувається в результаті цього зниження вироблення глюкокортикоїдів в КН стимулює вироблення гіпоталамусом кортиколиберина, АКТГ гіпофізом і глюкокортикоїдів КН. Цикл, таким чином, повторюється.
Вступник в кровообіг кортизол зв'язується з білком крові - транскортином (2 - глобуліном). 95% кортизолу пов'язано з транскортином, решта - з альбумінами, але активною є незв'язана фракція гормону. Основним місцем обміну кортизолу є печінка, де метаболіти кортизолу зв'язуються з глюкуроновою і сірчаною кислотами, і в подальшому легко виводяться сечею.
Секреція альдостерону контролюється ренінангіотензинової системою, концентрацією в крові іонів Na + і K +. простагландинами і кинин-каллікреіновой системою, рівнем АКТГ.
Продукція андрогенів КН регулюється АКТГ. У жінок рівень андрогенів в плазмі залежить від фази менструального циклу і багато в чому визначається активністю яєчників. У чоловіків наднирники грають дуже незначну роль в загальній концентрації андрогенів в організмі.
Продукція адреналіну мозковим шаром надниркових залоз регулюється центрами, розташованими в гіпоталамусі, довгастому і спинному мозку. Різні аферентні сигнали концентруються в цих центрах, переключаються на клітинні тіла прегангліонарних нейронів, розташованих в бічних рогах спинного мозку на рівні VIII шийного - II-III поперекових хребців. Прегангліонарних аксони цих клітин залишають спинний мозок і утворюють ганглії у вигляді симпатичної ланцюжка, або входять в мозковий шар надниркової залози. Холінергичеській сигнал стимулює синтез адреналіну мозковим шаром.
Механізм дії стероїдних гормонів
Всі стероїдні гормони (глюко- і мінералкортікоіди, естрогени, андрогени) впливають на клітини-мішені внутрішньоклітинно. Гормон, що знаходиться у вільному стані, або проходить через мембрану клітини, або взаємодіє з мембраною клітини і проходить крізь неї в цитоплазму, де взаємодіє з цитоплазматическим рецептором. Цей гормон-рецепторний комплекс піддається трансформації і переміщається (транслоціруется) в ядро, де стероїд зв'язується з ядерним хроматином. Деякий час по тому утворюється РНК з подальшим синтезом специфічного білка.
Запобігання міграції лейкоцитів в зону запалення за рахунок придушення експресії молекул адгезії (ELAM-1 і ICAM-1) ЕК і транскрипції генів прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ФНП-, ІЛ-8).
Посилення синтезу липокортина - інгібітора активності фосфоліпази А2.
Придушення активності ЦОГ-2.
Негативна регуляція експресії генів металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин), яка може бути пов'язана як з ингибицией синтезу ІЛ-1 і ФНП-, що підсилюють експресію генів металлопротеиназ, так і з придушенням активності фактора транскрипції (АБ-1), який бере участь в регуляції експресії генів металопротеїназ.
ГК блокують утворення іРНК і посттрансляційних експресію фосфоліпази А2. що грає ключову роль в активації простагландинового каскаду і розвитку запалення.
ГК проявляють свою біологічну активність за рахунок зв'язування з цитоплазматичними ГК-рецепторами, розташованими всередині клітин-мішеней, що регулюють транскрипцію декількох генів. Вважають, що в кожної чутливої до ГК клітці міститься від 10 до 100 стероідотвечающіх генів.
Спільними ефектами ГК-терапії є придушення активності нейтрофілів і моноцитів, здатність викликати лимфопению і депресія клітинних імунологічних реакцій. При цьому В-лімфоцити стійкіші до цітопеніческім впливу ГК, ніж Т-лімфоцити, серед яких Т-хелпери чутливі до ГК більшою мірою, ніж Т-супресори. Механізм ГК-індукованої імуносупресії пов'язаний також з посиленням процесів апоптозу (програмована клітинна загибель) Т- і В-лімфоцитів, пригніченням Т-клітинної активації за рахунок переривання проведення активаційного сигналу, опосередкованого ІЛ-2Р і В-клітинної диференціювання.
Одна з важливих сторін активності ГК - модуляція експресії і функціональної активності Fc- і С3-рецепторів мононуклеарних фагоцитуючих клітин ретикулоендотеліальної системи.
Протиалергічну дію. ГК знижують кількість циркулюючих базофілів, що призводить до зменшення виділення медіаторів алергічних реакцій негайного типу, інгібують вивільнення гістаміну огрядними клітинами. ГК перешкоджають також впливу медіаторів алергії на ефекторні клітини.
Вплив на ліпідний обмін. посилюється синтез вищих жирних кислот і тригліцеридів, перерозподіл жиру (буйволячі тип ожиріння).
Вплив на вуглеводний обмін. збільшується всмоктування вуглеводів в шлунково-кишковому тракті, підвищується активність глюкозо-6-фосфатази, що призводить до підвищення надходження глюкози з печінки в кров, активується глюконеогенез. Розвивається гіперглікемія, знижується толерантність до глюкози, може розвинутися «стероїдний діабет».
Вплив на водно-електролітний обмін. відбувається затримка іонів натрію і води в організмі, збільшується виведення калію. Знижується абсорбція Са ++ в шлунково-кишковому тракті, надають антагоністичну дію по відношенню до вітаміну D, що проявляється вимиванням Са ++ з кісток і збільшенням його нирки. З цим механізмом і руйнуванням білкового матриксу кісток пов'язують розвиток остеопорозу і переломів при гиперкортицизме.
Протишокову дію. Механізм до кінця не ясний. ГК потенціюють дію різних біологічно активних речовин, і перш за все катехоламінів. Підвищується число і чувствітельность-блокатори.
Механізм дії минералкортикоидов подібний до дії стероїдних гормонів. Проникнувши через мембрану клітин органів-мішеней, минералкортикоидов утворює в цитоплазмі зі специфічним рецептором гормон-рецепторний комплекс, який піддається трансформації і переміщається (тракслоціруется) в ядро, де зв'язується з ядерним хроматином. Ефект дії минералкортикоидов проявляється не відразу, а через 0,5-2 години. Цей час необхідний для активації синтезу РНК і наступного синтезу білка.
На відміну від глюкокортикоїдів альдостерон слабо пов'язаний в плазмі крові з білками - переносниками: транскортином, альбуміном, а також еритроцитами, всього лише на 50%. Період напіврозпаду альдостерону в плазмі не перевищує 15 хвилин. Він майже повністю витягується печінкою за один кругообіг крові. Виводиться печінкою і нирками у вигляді кон'югатів з глюкуроновою кислотою.
Органи-мішені минералкортикоидов: нирки, а саме дистальні канальці і збірні трубочки коркового речовини; потові, слинні залози; слизова кишечника; ендотелій судин; обмін між внутрішньоклітинної і позаклітинної рідинами тіла; м'язи. Не виключено їх пряму дію на ендотелій судин, серце, мозок. Однак тканин-мішеней для минералкортикоидов набагато менше, ніж для глюкокортикоїдів.
Нирки. У дистальних канальцях і збірних трубочках сприяють реабсорбції натрію (Na +) і збільшують секрецію калію (К +), водню (Н +) і амонію. При дефіциті минералкортикоидов развіваетс втрата Na +. а за ним і рідини, затримка До + і метаболічний ацидоз. При надлишку минералкортикоидов спостерігається протилежний ефект: затримка Na +. втрата К + і метаболічний алкалоз.
Під дією альдостерону реабсорбируется лише частина фільтрованої нирками Na +. Але завдяки феномену «вислизання» з-під дії альдостерону при його надлишку, не відбувається істотної затримки Na + і води в організмі і, отже, набряків.
Однак при набряках серцевого, ниркового, печінкового походження втрачається здатність епітелію збірних канальців до феномену «вислизання» з-під дії минералкортикоидов, і розвивається в таких умовах гіперальдостеронізмвторічний посилює затримку рідини.
Потові, слинні залози, слизова кишечника. У цих органах мішенях мінералкортікоіди діють так само, як і на епітелій дистальних канальців і збірних трубочок: сприяють реабсорбції Na + і секреції К +. Н +. амонію.
Альдостерон посилює виділення кальцію (Ca ++) і магнію (Mg ++). Цей ефект пов'язаний як зі збільшенням обсягу позаклітинної рідини, так і з гальмуванням реабсорбції Ca ++ і Mg ++ в проксимальних канальцях нирок.
У м'язах під впливом альдостерону відбувається підвищення вмісту Na + і зниження К +.
У кістках альдостерон знижує поглинання Na + і К + компактної частиною кістки.
Гемодинаміка - альдостерон змінює артеріальний тиск. Це його дію опосередковано через дію в нирках на реабсорбцію Na + і секрецію К +. Альдостерон нормалізує артеріальний тиск у хворих з недостатністю надниркових залоз.
Мінералкортікоіди, перш за все альдостерон, володіють слабким глюкокортікоїдним дією.
Специфічними антагоністами альдостерону є спіролактона, які блокують обмін Na + і К + в дистальних канальцях нирок і в інших тканинах-мішенях. Найбільш використовувані в медицині антагоністи альдостерону - альдактон, верошпирон.
Механізм дії катехоламінів
Мозковий шар наднирників синтезує катехоламіни: дофамін, адреналін, норадреналін з амінокислоти тирозин. Тирозин надходить з їжею, а також утворюється в печінці. Мозковий шар наднирників людини синтезує переважно адреналін. Норадреналін синтезується переважно в закінченнях симпатичних нервів, а дофамін - в деяких нейронах центральної нервової системи.
Фізіологічні ефекти катехоламінів
Катехоламіни взаємодіють зі своїми рецепторами, що знаходяться на поверхні мембран клітин - мішеней. У тканинах є два типи адренорецепторів - α і β, які поділяються на α1 і α2. β1 і β2-рецептори. У тканинах можуть бути присутніми як обидва типи рецептора (α і β), так і будь-якої один з цих двох типів. Адреналін і норадреналін здатні взаємодіяти з обома типами рецепторів, але більшу спорідненість до β-рецепторів проявляє адреналін, а до α-рецепторів - норадреналін.
Дофамін взаємодіє з обома типами рецепторів і дофаміновими рецепторами. Біологічна реакція конкретного органу на адренергічну активацію багато в чому залежить від типу присутніх в ньому рецепторів.
Адреналін надає кардіостімулірующее і судинозвужувальну дію, стимулює 1-, 2 - і -адренорецептори. При малих концентраціях переважає стимуляція 1 адренорецепторів, підвищується ЧСС, хвилинний і ударний об'єми серця. При підвищенні концентрації починає переважати - адреноміметичного ефект, підвищується загальний периферичний опір судин. Високі концентрації знижують нирковий кровотік, кровопостачання внутрішніх органів. У дуже низьких дозах (менше 0,01 мкг / кг / хв) адреналін може знижувати артеріальний тиск, аж до колапсу, за рахунок зниження периферичного опору.
Коронарний кровотік під впливом адреналіну підвищується, особливо у хворих з патологією коронарних артерій, однак співвідношення доставки і споживання О2 в серці змінюється несприятливо, оскільки споживання міокардом кисню через тахікардії і підвищення післянавантаження зростає більшою мірою, ніж міокардіальний кровотік.
При тривалому введенні адреналіну нерідко спостерігається зменшення вмісту К + у плазмі крові, що супроводжується зниженням зубця Т і подовженням інтервалу Q-T на ЕКГ.
Норадреналін надає кардіотонічну і судинозвужувальну дію. Стимулюючий ефект на - і 1 -адренорецептори залежить від концентрації норадреналіну в крові. При більш низьких концентраціях стимуляція 1 -адренорецепторів викликає позитивний інотропний і хронотропний ефекти. При високих концентраціях переважає 1- адренергічні дію, що викликає підвищення ОПСС, після навантаження, яке саме по собі призводить до збільшення скоротливості міокарда (ефект Анрепа), роботи серця і ударного обсягу. Однак, при ураженому міокарді підвищення післянавантаження супроводжується зниженням серцевого викиду, незважаючи на позитивну інотропну дію норадреналіну.
Підвищення діастолічного АТ збільшує коронарний кровотік і покращує кровопостачання міокарда.
Норадреналін викликає вазоконстрикцію в системі малого кола кровообігу, звуження судин шкіри, слизових оболонок і м'язів, мезентеріальних і ниркових судин.
Дія адреналіну і норадреналіну на гладку мускулатуру ідентично: розслаблюють гладкі м'язи бронхів, травного тракту; скорочують м'язи матки, особливо вагітної; скорочують гладкі м'язи ока, викликаючи скорочення зіниць і збільшення очної щілини.
На скелетні м'язи адреналін діє своєрідно, сприяючи зменшенню її стомлення і посилюючи її електровозбудімость (трофічна дія).
Центральна нервова система
Пасивне, або напружене, або неспокійна поведінка супроводжується підвищенням секреції адреналіну; агресивні, ворожі реакції супроводжуються переважним посиленням секреції норадреналіну.
Адреналін прискорює ліполіз, викликаючи підвищення вмісту жирних кислот в крові і підвищену їх доставку в печінку з подальшою посиленою продукцією кетонових тел.
Шляхом взаємодії з α- і β-рецепторами змінюють проникність клітинних мембран і транспорт калію і натрію, посилюючи проникність для цих іонів.
Катехоламіни і стрес
Катехоламіни є гормонами, за допомогою яких підтримується гомеостаз в умовах зміненої зовнішнього середовища, спрямований на підтримку енергетичних резервів: підсилюють глікогеноліз і ліполіз в печінці, чим забезпечують збільшення енергетичних матеріалів - глюкози і жирних кислот; сприяють насиченню «робочих» систем кров'ю, перерозподіляючи її у загальній системі кровообігу; підсилюють скоротливу діяльність м'язів і активують дихання; змінюють проникність клітинних мембран і транспорт калію і натрію. У короткий термін цими шляхами катехоламіни мобілізують адаптивні механізми організму на боротьбу з шкідливими стимулами в умовах стресу, що сприяє стійкості організму.