У всьому світі бета-лактами залишаються однією з найбільш широко використовуваних в терапії позалікарняних інфекцій дихальних шляхів груп антибактеріальних препаратів. В їх структурі одна з основних позицій належить препаратів цефалоспоринового ряду, що обумовлено як широким спектром їх активності щодо найбільш значущих збудників даних інфекцій, так і високою безпекою. У цьому огляді розглянуті можливості використання різних цефалоспоринів з урахуванням фармакокінетичних і фармакодинамічних особливостей, а також російських даних по резистентності в терапії найбільш значущих позалікарняних інфекцій верхніх і нижніх відділів дихальних шляхів.
Role of cephalosporins in the treatment of community-acquired infections of the lower and upper respiratory tract (based on the sensitivity of pathogens in Russian)
Beta-lactams remain one of the most commonly used antimicrobial classes in the treatment of community-acquired respiratory tract infections worldwide. Among them, cephalosporins take one of the main places because of their broad spectrum of activity against many important pathogens and favorable safety profiles. This review considers possibilities of the use of different cephalosporins based on their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties as well as russian data on antimicrobial resistance in the treatment of patients with the most significant community-acquired upper and lower respiratory tract infections.
Переважаючими в структурі респіраторних інфекцій і раніше залишаються інфекції верхніх відділів дихальних шляхів вірусної етіології, однак і на бактеріальні інфекції припадає значний відсоток випадків. Провідними препаратами при лікуванні більшості інфекцій дихальних шляхів бактеріальної етіології є бета-лактамні антибактеріальні препарати (АБП), серед яких одна з ключових позицій належить цефалоспоринів. За більш ніж півстолітню історію їх існування було синтезовано близько 70 з'єднань даної групи.
У цій статті розглянемо можливості використання деяких цефалоспоринів в лікуванні найбільш значущих інфекцій верхніх і нижніх відділів дихальних шляхів.
Гострий середній отит
Збудниками ВЗГ можуть бути різні бактерії і віруси, відносна частота яких варіює залежно від віку пацієнтів та епідеміологічної ситуації. У дітей старше 1 місяця і дорослих в 80% випадків збудниками є Streptococcus pneumoniae і нетіпіруемие штами Haemophilus influenzae. рідше - Moraxella catarrhalis [2, 8]. Менш ніж в 10% випадків ВЗГ викликається Streptococcus pyogenes. Staphylococcus aureus або асоціацією цих мікроорганізмів. На частку вірусів припадає близько 6% всіх випадків ВЗГ [9].
Існують певні критерії для призначення АБП або використання вичікувальної тактики у дітей з ВЗГ (табл. 1) [19, 20].
Критерії для призначення АБП або використання вижідательнойтактікі у дітей з ВЗГ ([19, 20] з доповненнями)
Вичікувальна тактика 3 при нетяжкий перебіг 2 захворювання
Вичікувальна тактика 3 при нетяжкий перебіг 2 захворювання
1 Важкий перебіг ВЗГ - помірна / сильна вушна біль або лихоманка 39 ° С і вище.
2 нетяжкий перебіг ВЗГ - легка вушна біль і лихоманка менш 39 ° С протягом останніх 24 год.
3 Вичікувальна тактика може використовуватися тільки в тому випадку, якщо пацієнту буде забезпечено подальше спостереження, при відсутності ознак позитивної динаміки (в т.ч. персистування збудника або погіршення симптоматики) буде призначена антибіотикотерапія.
* Діагноз вважається достовірним при наявності всіх 3 нижчеперелічених критеріїв: 1) недавнє і гострий початок захворювання; 2) ознаки випоту в барабанної порожнини; 3) ознаки і симптоми запалення середнього вуха.
Ключовими препаратами в терапії ВЗГ є бета-лактамні АБП, зокрема антибіотики пеніцилінового ряду - амоксицилін і інгібіторозащіщенние пеніциліни. Цефалоспорини відносяться до альтернативних препаратів в терапії даної інфекції. Якщо у пацієнта в анамнезі присутні вказівки на алергію до амоксициліну та відмічені явища не відносяться до реакцій гіперчутливості I типу, в терапії ВЗГ можуть бути використані пероральні цефалоспорини II і III покоління [9, 21].
Високу активність відносно одного з основних збудників ВЗГ - гемофільної палички - проявляє і пероральний цефалоспорин III покоління цефтибутен [22-24], причому, за даними R. Wise з співавт. [23], в порівнянні з такими препаратами, як амоксицилін, амоксицилін / клавуланат, цефіксим, цефаклор і цефалексин, цефтибутен володіє більш високою активністю in vitro відносно цього збудника.
Фармакокінетичніпараметри пероральних цефалоспоринів II і III покоління [22, 28-30]
Що стосується використання парентеральних цефалоспоринів, то, за даними S.M. Green з співавт. [31], одноразове призначення цефтриаксону було досить ефективним у пацієнтів з ВЗГ, які з тих чи інших причин не могли слідувати перорального режиму терапії. В іншому дослідженні була показана більш висока ефективність триденного курсу терапії цефтріаксоном в порівнянні з одноденним у пацієнтів з ВЗГ і неефективністю стартової антибіотикотерапії [32].
Гострий бактеріальний риносинусит
Згідно з даними Центрів з контролю і профілактиці захворювань США (Centers for Disease Control and Prevention - CDC), щорічно 1 з 7 дорослих пацієнтів захворює гострим риносинуситом [33]. Непрямі витрати, пов'язані з даною патологією, складають близько 73 млн днів обмеження активності в рік [34]. Гострий бактеріальний риносинусит (ОБР) займає п'яте місце в структурі захворювань, з приводу яких найбільш часто призначаються АБП [35].
Основними збудниками при ВШР є S. pneumoniae (в 20-43% випадків), H. influenzae (в 22-35% випадків) і M. catarrhalis (в 2-10% випадків). Рідше зустрічаються S. aureus і анаероби [9, 36-40]. При виборі АБП лікар повинен керуватися тяжкістю захворювання, анамнестичними даними щодо алергії на бета-лактами та попередньої антибактеріальної терапії, а також локальними даними по антибіотикорезистентності [41-43].
Так, у пацієнтів з легким перебігом захворювання та при відсутності алергії на бета-лактами, які не отримували АБП протягом попередніх 6 тижнів, а також в регіонах з низькою частотою антибіотикорезистентності збудників препаратами вибору є амоксицилін і амоксицилін / клавуланат [41-43]. З цефалоспоринових АБП до препаратів вибору відносяться цефуроксим аксетил, цефдінір * і цефподоксим * [41-43]. За результатами систематичного огляду, проведеного J.R. Williams з співавт. активність амоксициліну, амоксициліну / клавуланату і різних цефалоспоринів щодо основних збудників ОБР була практично схожою, проте частота вибування (або виключення) з досліджень з причини розвитку небажаних лікарських реакцій була достовірно нижче для цефалоспоринів в порівнянні з першими двома препаратами (відносний ризик - 0, 47; 95% довірчий інтервал - 0,30-0,73) [44].
За даними ряду досліджень, чутливість до пероральних цефалоспоринів (в тому числі і до цефтібутену) штамів H. influenzae. виділених у пацієнтів з ОБР, була близькою до 100% і подібною до амоксициліну / клавуланату або перевершує таку відносно інших препаратів: цефдініру *, цефуроксиму аксетилом, цефпрозілу *, цефаклору і амоксициліну (у порядку зниження) [45]. Згідно з результатами дослідження, проведеного P. Krumpe з співавт. цефтибутен характеризувався здатністю створювати високі концентрації в різних тканинах і рідинах верхніх і нижніх дихальних шляхів, зокрема в назальному секреті [46].
У разі середньотяжкого перебігу захворювання і відсутності алергії на бета-лактами у пацієнтів, які отримували АБП протягом попередніх 6 тижнів, препаратами вибору є амоксицилін / клавуланат і цефтриаксон. Цефалоспорини використовуються також при важкому перебігу ОБР і загрозу розвитку ускладнень. У таких випадках призначають парентеральні цефалоспорини II (цефуроксим), III (цефотаксим, цефтриаксон) або IV поколінь (цефепім) [41-43].
Основним бактеріальним збудником гострого тонзиліту / фарингіту (ОТ / Ф) є Streptococcus pyogenes або β-гемолітичний стрептокок групи А (БГСА) [9, 47, 48].
БГСА відрізняється високою чутливістю до бета-лактамів (пеніцилінів і цефалоспоринів). Ці АБП залишаються єдиним класом антимікробних препаратів, до яких у даних мікроорганізмів не розвинулася резистентність. Препаратами вибору в терапії ОТ / Ф стрептококової етіології є пеніциліни (феноксиметилпенициллин, бензилпенициллин, бензатинбензилпенициллин). Цефалоспорини ж відносяться до препаратів другої лінії: рекомендовані цефалоспорини I покоління (цефалексин, цефадроксил) і цефалоспорини II покоління (цефаклор, цефуроксим аксетил) [9, 47, 48]. Згідно з результатами метааналізу, що включив 35 рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень, які проводили порівняння терапії ОТ / Ф стрептококової етіології пероральними цефалоспоринами і пероральними пеніцилінами, не спостерігалося доказового переваги останніх в показниках мікробіологічної та клінічної ефективності [49]. При повторних випадках ОТ / Ф, указаних на неефективність в анамнезі пеніциліну і інших антимікробних препаратів в попередні 4 тижні цефалоспоринові АБП використовуються в якості препаратів вибору [9, 47, 48].
Такі пероральні цефалоспорини, як цефтибутен, цефдінір * і цефподоксим *, мають високу активність щодо S. pyogenes. і терапія ВІД / Ф стрептококової етіології є одним зі свідчень для їх застосування [50-52]. Для цефтібутена, цефдініра * і цефподоксима * була продемонстрована висока ступінь ерадикації збудника при тривалості терапії ≤5 днів [50-53], в той час як звичайний курс терапії ОТ / Ф, згідно з даними різних посібників, становить 10 днів [9, 47, 48]. Крім цього, перераховані пероральні цефалоспорини можуть призначатися одноразово на добу, що значно підвищує комплаентность пацієнтів до терапії [53, 55-58]. Так, за результатами дослідження, проведеного P. Kardas з співавт. комплаєнтність при прийомі цефтібутена склала 97,6% в порівнянні з прийомом інших АБП по 2 (66,0%) або 3 рази (23,5%) на добу [59].
Загострення хронічної обструктивної хвороби легень
Результати сучасних епідеміологічних досліджень свідчать про те, що хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ) в країнах Європи і Північної Америки страждають від 4 до 15% дорослого населення [61, 62]. За офіційними даними, в РФ зареєстровано 2,4 млн хворих на ХОЗЛ. Однак дані епідеміологічних досліджень дозволяють припустити, що їх число може досягати 16 млн осіб [63]. При цьому у одного пацієнта з ХОЗЛ частота загострень варіюється від 1 до 4 епізодів на рік [63].
Основними збудниками загострень ХОЗЛ є H. influenzae. S. pneumoniae і M. catarrhalis. питома вага яких, за даними різних досліджень, становить 13-46%, 7-26% і 9-20% відповідно. У пацієнтів із загостреннями ХОЗЛ старше 65 років, з хронічною супутньою патологією, показниками обсягу форсованого видиху за першу секунду менше 50% від належних величин зростає роль представників сімейства Enterobacteriaceae. а при наявності бронхоектазів, постійної продукції гнійної мокроти - P. aeruginosa [63].
В даний час прийнято виділяти три типи загострень ХОЗЛ. Залежно від типу загострення приймається рішення про необхідність призначення антибактеріальної терапії (табл. 3).
Характеристика типів загострення ХОЗЛ [63]
Також показанням до призначення АБП є будь-яке загострення ХОЗЛ, що вимагає проведення неінвазивної або штучної вентиляції легенів [63].
Крім цього існує ряд доказових даних про порівнянної ефективності пероральних цефалоспоринів в терапії загострень ХОЗЛ. Так, в ряді клінічних досліджень була продемонстрована подібна ефективність цефтібутена (при одноразовому прийомі в день), амоксициліну / клавуланату і кларитроміцину (при 3-кратному прийомі в день) в лікуванні даного інфекційного процесу [64, 65]. В одному дослідженні [66] була порівняна ефективність тривалості прийому цефтібутена протягом 5 днів і амоксициліну / клавуланату при 10-денному курсі.
Цефалоспоринові АБП є препаратами вибору в разі важкого загострення, особливо у пацієнтів з факторами ризику (інфікування P. aeruginosa. Обсяг форсованого видиху за першу секунду <35%, бронхоэктатическая болезнь, хроническое отделение гнойной мокроты, предшествующее выделению P. aeruginosa из мокроты) и необходимостью проведения парентеральной терапии. В таких случаях могут назначаться цефепим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам [63], а пероральные цефалоспорины (цефуроксимаксетил, цефтибутен) рекомендуют использовать после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных препаратов для проведения ступенчатой терапии тяжелого обострения ХОБЛ [22, 67].
Як було сказано вище, ВП є широко поширеним захворюванням, незважаючи треба доступність сучасних АБП і ефективних вакцин [4, 5]. У США пневмонія займає 6-е місце в списку провідних причин смерті і є лідером по числу смертей в ряду інфекційних захворювань [68].
Основну роль в етіології ВП грає S. pneumoniae. на частку якого припадає від 30 до 50% випадків захворювання підтвердженої етіології. В 8-30% випадків захворювання істотну роль відіграють атипові мікроорганізми: Chlamydophila pneumoniae. Mycoplasma pneumoniae і Legionella pneumophila. Набагато рідше (3-5% випадків) збудниками є H. influenzae. S. aureus. Klebsiella pneumoniae. ще рідше - інші представники сімейства Enterobacteriaceae. і в дуже рідкісних випадках, у хворих на муковісцидоз, при наявності бронхоектазів, ВП може викликати P. aeruginosa [68, 69].
При виборі препаратів для лікування ВП необхідно враховувати такі фактори, як вік, тяжкість стану пацієнта, наявність супутніх захворювань, режим лікування пацієнта (стаціонарний або в амбулаторно-поліклінічних умовах) і інші фактори.
Згідно з даними російських посібників з ведення пацієнтів з ВП, у амбулаторних пацієнтів у віці до 60 років з легкою пневмонією і без супутніх захворювань препаратами вибору є амоксицилін або пероральні макроліди, альтернативними - пероральні «респіраторні» фторхінолони. У амбулаторних пацієнтів 60 років і старше з неважкими пневмонією та / або з супутніми захворюваннями препаратами вибору є пероральні інгібіторозащіщенние пеніциліни, препаратами другого ряду - пероральні «респіраторні» фторхінолони [68, 69].
У той же час у госпіталізованих пацієнтів з ВП поряд з пеніцилінами препаратами вибору є парентеральні цефалоспорини: при неважко ВП - цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, при пневмонії важкого перебігу - цефотаксим, цефтриаксон. Дані препарати використовуються без або в поєднанні з пероральними макролідами при нетяжкий перебіг і обов'язково в поєднанні з парентеральними макролідами при тяжкому перебігу захворювання. Цефтазидим, цефепім і цефоперазон / сульбактам також використовуються при наявності факторів ризику ВП, викликаної P. aeruginosa [68, 69].
Що стосується пероральних цефалоспоринів, то дана група препаратів може використовуватися у госпіталізованих пацієнтів з нетяжким перебігом пневмонії для проведення ступінчастою терапії після стабілізації стану пацієнта [22, 67-69]. Так, в дослідженні, проведеному P. Fernandez з співавт. [70], було продемонстровано, що показники клінічної ефективності в групі пацієнтів, переведених після 3-денної терапії цефтріаксоном і стабілізації стану на цефтибутен (протягом 7 днів), були схожими з такими в групі пацієнтів, які отримували 10-денний курс терапії цефтріаксоном. Загальновідомо, що підхід з використанням ступінчастою терапії сприяє зниженню тривалості перебування пацієнта в стаціонарі і тим самим скорочення витрат, пов'язаних з наданням медичної допомоги [71, 72].
Аналіз наведених даних свідчить про те, що цефалоспорини займають одну з провідних позицій в терапії позалікарняних інфекцій дихальних шляхів і ЛОР-органів. Завдяки різноманітності фармакокінетичних і фармакодинамічних характеристик різних представників цієї групи антибактеріальних препаратів існує можливість вибору найбільш підходящого препарату в залежності від тієї чи іншої клінічної ситуації.
НДІ антимікробної хіміотерапії, г. Смоленск
38. Berg O. Carenfelt C. Kronvall G. Bacteriology of maxillary sinusitis in relation to character of inflammation and prior treatment. Scand J Infect Dis 1988; 20: 511-6.
39. Gwaltney J. Syndor A. Sande M. Etiology and antimicrobial treatment of acute sinusitis. Oto rhinolaryngol 1981; 90: 68-71.