Розсіяний склероз (РС) з його детально вивченими клінічними проявами і мінливим перебігом залишається одним з найбільш таємничих захворювань з безліччю невирішених питань: невідомою етіологією, складною сукупністю незрозумілих патогенетичних механізмів, обмеженими можливостями успішної терапії. Констатація неймовірну складність проблеми РС стала штампом, проте це факт.
Слід зазначити, що після того, як Шарко в середині ХIХ століття описав клінічні та патоморфологічні прояви РС і виділив хвороба в окрему одиницю, це захворювання постійно ставило і продовжує ставити перед неврологами питання, відповіді на які, природно, піддавалися і піддаються сумніву.
Питання і відповіді на них, відображаючи еволюцію поглядів наших попередників на проблему РС, безсумнівно, сприяли певному прогресу в глибокому розумінні цього захворювання. В кінці ХХ століття почали використовувати сучасні методичні підходи, методи нейровізуалізації. Розробка і застосування нових класів фармакологічних препаратів привели до помітних результатів, долаючи скептицизм і розчарування щодо можливостей ефективної курації хворих РС. Незрозумілих питань залишається багато і сьогодні нерідко замислюєшся: чи настане такий час, коли відповіді на питання не будуть ставитися під сумнів і будуть вони взагалі вирішені?
Як відомо, медицина # 151; прикладна наука. Основна її мета # 151; лікування хворого. Природно, терапію необхідно проводити диференційовано, залежно від етіологічних факторів, причин, що зумовили розвиток захворювання. Тому для нас, клініцистів, етіологічний принцип був і залишається основним, визначальним вибір оптимального методу лікування конкретного хворого.
Чи можна сьогодні сказати, що ми наблизилися до вирішення питання про етіологію РС? На жаль немає. Незважаючи на зусилля дослідників, клініцистів, етіологічний фактор захворювання через 150 років після його опису все ще не встановлено. У зв'язку з цим, каузальне лікування РС не представляється можливим, виникає природна необхідність заповнити вакуум: етіологія # 151; етіотропна терапія.
З факторів зовнішнього впливів роль триггерного фактора відводиться інфекційним агентам або вірусів. Гіпотеза ця теж далеко не нова. В кінці ХІХ століття учень Шарко # 151; П'єр-Марі висловив припущення про інфекційної етіології РС.
Чи є РС захворюванням, що викликається вірусом? В літературі наводяться аргументи «за» і «проти» вірусної етіології РС.
Аргументи «за»:- патоморфология РС відповідає вірусному і / або аутоімунному процесу;
- підвищення рівня IgG і наявність олігоклональних смуг в цереброспинальной рідини (ЦСР);
- вплив на показники захворюваності міграції із зон з високим в зони з низьким ризиком захворювання і навпаки;
- невеликі епідемії РС (на Фарерських островах);
- сезонні коливання частоти загострення РС;
- здатність вірусних інфекцій провокувати загострення РС;
- відтворення у людини і тварин моделі вірус індукованої запальної демієлінізації;
- схожість РС з постінфекційний і поствакцинальним енцефаломієлітом;
- виявлення послідовностей вірусної ядерної або матричної РНК методом ПЛР.
- непідтверджені факти ізоляції вірусів за останні 50 років;
- висока частота виявлення антитіл до передбачуваного етіологічним агенту в контрольних популяціях;
- позитивний ефект призначення глюкокортикостероїдів і імунодепресантів;
- негативні результати досліджень, проведених для підтвердження перенесення захворювань тваринами;
- індукція ремиттирующего перебігу алергічного енцефаломієліту в експерименті імунологічними способами.
Припускають вплив на розвиток РС екзогенного фактора, який асоціюється з певною географічною широтою. Поширення захворювання в часі і в географічному просторі # 151; один з інтригуючих аспектів хвороби, якому знаходять різні пояснення, включаючи відмінності в генетичній схильності.
Фактори, які, можливо, грають роль у розвитку РС: дегенеративні зміни, інфекція, судинна дисфункція, поліоміелітоподобних вірусна інфекція, пріони, полігенна модель успадкування.
Оскільки етіологія РС до сих пір залишається неясною, терапевтичні заходи головним чином спрямовані на передбачувані механізми розвитку захворювання або на їх клінічні прояви. Іншими словами, доводиться керуватися відомим з глибокої давнини принципом: «Не важливо, що спричиняє хворобу, важливо, що її усуває» (Цельс, трактат «Про медицину», І століття до н. Е.).
Незважаючи на величезну кількість виконаних за останні 20 років нейроіммунологіческіх досліджень, про патогенез РС відомо ще дуже мало. Безсумнівним є уявлення про РС як про імунологічно-опосередкованому захворюванні, яке може бути індуковано одним або декількома внешнесредовимі факторами, обумовлено Т-клітинними механізмами, пов'язане з особливостями імуногенетики індивіда і при цьому асоційоване з багатьма генами.
патогенез РС
Вважають, що первинний системний поштовх в розвитку захворювання здійснює антиген (вірусна інфекція? Суперантігена?). Потрапляючи в периферичну кров, він фагоцитируется макрофагами, які презентують його на своїй поверхні в складі рецепторів головного комплексу гістосумісності. Під час цієї початкової фази антиген розпізнається Т-хелперами, реактивує СD4-лімфоцити, в тому числі і міелінреактівние, які відносяться до Тh1-подібним.
Антиген в складі головного комплексу гістосумісності розпізнається СD8, основна функція яких, як відомо, полягає в гальмуванні аутоімунного процесу в початкових його проявах. Внаслідок системної імунологічної дисфункції цей процес порушується, відбувається трансформація СD8-супресорів-індукторів в цитотоксические СD8-супресори-ефектори. Вони, в свою чергу, стимулюють аутореактівние Тh1-клітини з подальшим запуском аутоімунного процесу, продукції прозапальних цитокінів: ІFN-g, LT, TNF-a.
Каскад цих перетворень призводить до пошкодження гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ) і аутореактівние Т-лімфоцити з СD4-фенотипом до антигену # 151; основного білка мієліну (ОБМ), протеоліпідним протеїну (ПЛП) або мієлін-оліго-дендроцітарному глікопротеїну (МІГ) # 151; проникають в ЦНС. Вважається, що пусковим механізмом демиелинизации в ЦНС є саме аутореактівние СD4-лімфоцити. У тканині мозку вони реактивує цитотоксическими Т-лімфоцитами, В-лімфоцитами, гліальними клітинами і макрофагами і запускають каскад імунних реакцій: продукцію прозапальних цитокінів, аутоантитіл, протеїназ, хемокінів, вільних радикалів, NO. Ці імунологічні і Патохімічна порушення зумовлюють утворення розсіяних периваскулярних вогнищ запалення, в першу чергу навколо посткапілярних венозних структур. Фокуси запалення трансформуються в активні осередки демієлінізації і аксонального пошкодження. У вогнища запалення вростають гліальні клітини, що призводить до утворення склеротичних рубців, які і визначають назву захворювання # 151; РС.
При сприятливому перебігу захворювання клітинно-опосередкований запалення може затихати під впливом регуляторних Т-лімфоцитів, протизапальних цитокінів # 151; IL-10, IL-4, трансформуючого фактора росту # 151; (TGF- (b)), простагландину Е, що сприяє ремиелинизации пошкоджених аксонів.
Таким чином, відповідно до наведеної патофізіологічною концепції, основними ланками патогенезу РС є наступні взаємопов'язані процеси.- Індукування одним або декількома екзогенними агeнтам аутоімунного відповіді на білки мієліну.
- Системна імунна дисфункція, ініційована тригерними клітинами Th1 з СD4-фенотипом.
- Пошкодження ГЕБ при підвищеній проникності або дисфункції ЦНС.
- медіатори запалення (цитокіни, нитроксид), активовані макрофаги, аутоантитіла;
- Тh1-лімфоцити, які посилюють дію провокуючих чинників;
- Тh1-лімфоцити, які синтезують аутоантитіла.
- периваскулярное запалення;
- демиелинизация;
- демиелинизация / ремієлінізації;
- аксональна дегенерація;
- освіту гліозу (рубців).
Центральне місце в розумінні патологічної фізіології РС належить вивченню гострого запалення, демієлінізації і аксонального пошкодження на розвиток клінічних проявів та уточненню взаємозв'язку в часі цих процесів на різних стадіях захворювання.
Передбачається, що клінічні неврологічні прояви у хворих з РС виникають внаслідок послідовно виникають, взаємопов'язаних патологічних процесів: запалення # 151; набряк # 151; демиелинизация # 151; аксональне ушкодження.
У початковому періоді РС неврологічний дефіцит внаслідок запалення, набряку, часткової демиелинизации оборотний, на відміну від аксонального пошкодження. У пацієнтів з ремиттирующим плином РС оборотний неврологічний дефіцит може бути обумовлений блоком провідності, що виникають в зоні запалення і демієлінізації, з можливим відновленням проведення імпульсів по ураженим аксонам внаслідок їх ремиелинизации (рис.1).
Пошкодження аксонів на ранніх стадіях РС описано Шарко ще в 1868 році, але ці дані не відповідають поширеній серед лікарів думку, згідно з яким РС # 151; демієлінізуючий процес, а пошкодження аксонів настає через багато років після початку захворювання.
Механізми пошкодження аксонів при РС вивчені недостатньо, але вважають, що вони неоднакові на різних стадіях захворювання.- Аксони безпосередньо потрапляють під пряму іммуноопосредованних атаку.
- Аксони пошкоджуються при запаленні, направленому проти мієлінової оболонки: цитокіни, активовані цитотоксические СD8-лімфоцити, гліальні клітини, протеолітичні ферменти, протеази, оксид азоту, продукти перекисного окислення ліпідів, вільні радикали.
- Дегенерація хронічно деміелінізірованних аксонів настає внаслідок втрати трофічної і захисної функції мієлінових оболонок:
- порушуються гліальних-аксональное взаємодія, яке необхідно для нормального групування потенціалзавісімих натрієвих каналів;
- порушується продукція церебрального трофічного фактора (ЦТФ), важливого елемента збереження олигодендроцитов.
Дослідження останніх років показали, що другий механізм є провідним на ранніх стадіях розвитку PC, третій # 151; на пізніх етапах прогресування захворювання; що стосується першого, то він, мабуть, грає меншу роль. Досить імовірно, що провідне значення має коаліція різноманітних процесів, яка обумовлює незворотні аксональні пошкодження, і ця сукупність факторів у різних пацієнтів може змінюватися. Як би там не було, щоб попередити аксональную втрату, важливо враховувати весь комплекс процесів і первинно провокуючі фактори.
СТАТТІ за темою
Штрихи до портрету хірурга Леоніда загорніть.