Система гемостазу при порушенні мозкового кровообігу
В останні роки ряд нових положень, що стосуються особливостей гемостазу - клініки, діагностики, механізмів регуляції та профілактики, в тому числі і в церебральних судинах, показав, що назріла необхідність узагальнення цього матеріалу з метою залучення більш пильної уваги лікарів-неврологів до даної проблеми. У патогенезі пошкодження судин головного мозку вирішальну роль відіграють тромбози, емболії, розвиток ДВС-синдрому.
Складність їх діагностики визначається тим, що слідом за тромбозом судин головного мозку може відбутися крововилив, а потім емболія судин мозку. Може бути і інша реакція: некроз мозкової тканини активує внутрисосудистую коагуляцію.
При ішемічному інсульті виявлені тромби в церебральних артеріях, при геморагічному інсульті - ознаки внутрішньосудинного згортання крові (претромби, фібринові тромби, агрегація тромбоцитів, еритроцитів). Ще в 1989 році Д.Д. Зербіно, Л.Л. Лукасевич в своїх роботах показали, що розвиток внутрішньосудинного згортання крові в мікроциркуляторному руслі головного мозку у хворих геморагічним інсультом - закономірний підсумок некрозу мозкової тканини і розпаду формених елементів.
Вогнища розпаду тканини мозку в результаті ішемії є джерелом надходження в кров тканинного фактора та інших активних речовин, що володіють прокоагулянтнимі властивостями. Все це призводить до прогресивного нарощування коагулопатіческіе потенціалу крові, стійкою гіперкоагуляції, що неминуче веде до порушення балансу гемостазу, зриву противосвертиваючих механізмів [1].
Більш того, в мозку людини є спеціальні рецептори зв'язування тромбіну, і, оскільки невеликі кількості тромбіну можуть активувати тромбоцити, коагуляционная система більше, ніж тромбоцити, може викликати глибокі і різноспрямовані зрушення в системі гемостазу, сприяючи гемостатической активації, що супроводжує інсульт.
Локальна і генералізована гиперкоагуляция, пошкодження церебральних структур, що беруть участь в регуляції гемостазу, сприяють поглибленню вже виникли порушень згортання крові і, відповідно, тягнуть за собою зміну в системі природних антикоагулянтів і фібринолізу.
Коагулопатіческіе синдроми, що виникають в гострому періоді церебральних ишемий, мають багато спільних лабораторних і клінічних проявів з такими при інших соматичних захворюваннях [2].
Однак певні зрушення в системі гемостазу при інфаркті мозку дозволяють розглядати їх як один із критеріїв диференціального діагнозу між ішемічним і геморагічним інсультом.
Останнім часом в механізмі цих коагуляційних розладів, що визначають в кінцевому рахунку ішемічний або геморагічний процес в судинах головного мозку, розглядаються реакції перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), активність антиоксидантної системи (АОС), порушення імунних процесів, роль оксиду азоту та багатьох інших факторів.
Система гемостазу - постійно функціонуюча багатокомпонентна система, в якій підтримуються в динамічній рівновазі процеси активації і інгібіції як в клітинному (ендотеліально-тромбоцитарном), так і в ферментних ланках (згортання крові, фібриноліз). Зокрема, встановлено, що і в здоровому організмі постійно відбуваються як помірна активація тромбоцитів, врівноважується на певному рівні антиагрегантним потенціалом ендотелію і плазмовими інгібіторами цих клітинних елементів, так і постійне (фонове) згортання крові. Тому при ідеальній нормі є спонтанна активація і агрегація тромбоцитів і мінімальна трансформація фібриногену в фібрин. За всіма параметрами системи гемостазу слід розмежовувати нормальні і патологічні показники. Без такого розмежування легко впасти в логічну помилку і вважати, що в фізіологічних умовах вже є ДВС-синдром.
Здійснюється гемостаз за рахунок взаємодії між собою 3 функціонально-структурних компонентів:
- ендотелію стінки кровоносних судин;
- плазмових ферментних систем - системи згортання, фібринолітичної, калікреїн-кінінової і системою комплементу.
Що ж є в даний час принципово новим в питаннях вивчення системи гемостазу?
- Вивчення рецепторного апарату тромбоцитів.
- Особливості будови і функціональні можливості ендотелію.
- Уточнення маркерів активації гемостазу.
- Доведено ефективність аспірину, тромболітиків в великих рандомізованих дослідженнях.
- Створено новий клас препаратів блокаторів Iib / IIIa-рецепторів.
- Синтезовано рекомбінантний герудин і пептиди - прямі інгібітори тромбіну.
В процесі гемостазу можна виділити три основні етапи.
1. Первинний гемостаз, або судинно-тромбоцитарний гемостаз, в якому беруть участь судини і тромбоцити. Тривалість його становить 3-5 хвилин. Фаза закінчується утворенням тромбоцитарного згустку.
2. Вторинний гемостаз, або ферментативна коагуляція, в якому беруть участь плазмові фактори згортання і тромбоцитарний фактор. Ця фаза триває 5-10 хвилин і закінчується утворенням фібрину, скріпляє тромбоцитарний згусток (остаточний тромб).
3. Фібриноліз, що приводить до розчинення тромба.
Всі елементи судинної стінки, а саме клітини ендотелію, субендотеліальний шар, клітини гладеньких м'язів, беруть участь спільно з клітинами крові (тромбоцитами і частково з еритроцитами) в процесі первинного (судинно-тромбоцитарного) гемостазу.
Ендотелій - орган вагою 1,5 кг, що виконує 4 основні функції:
- регулює судинний тонус;
- впливає на згортання крові і фібриноліз;
Ендотелій судин є метаболічно складною системою, що забезпечує її атромбогенной властивості і збереження крові в рідкому стані [4]. В здоровому організмі умови для тромбоутворення відсутні, оскільки, по-перше, ендотеліальна вистилання судинної стінки атромбогенной, перешкоджає адгезії і відкладенню тромбоцитів (і лейкоцитів) на ній і активації процесів згортання крові. По-друге, існує функціональна взаємодія між факторами фібринолізу, що індукують агрегаціютромбоцитів, активацію згортання крові, і атромбогенной активністю судинної стінки. На сьогоднішній день природа атромбогенной ендотелію не розкрита повністю [5].
Ендотеліальна вистилання судинної стінки синтезує простациклин і ендотеліальний фактор розслаблення, які гальмують адгезію і агрегацію тромбоцитів; здійснює синтез АДФази-Б-розщеплює АДФ до АМФ; забезпечує взаімоотталківанія негативних електричних зарядів ендотеліальних клітин і тромбоцитів.
Простакціклін (PGI2) - це потужний вазодилататор, інгібітор агрегації, регулятор міжклітинних взаємодій і судинного тонусу. Однак його роль в підтримці тромборезистентности не велика.
Ендотеліальний релаксуючий фактор, або окис азоту (NO), володіє потужним антиагрегаційні ефектом, не накопичується і не депонується в організмі, але при відповідній стимуляції синтезується і вивільняється з клітин.
Атромбогенной властивості судинної стінки забезпечують її антикоагулянтний потенціал (антитромбін III, α2 -макроглобуліну і ін.) І фібриноліз (тканинний активатор плазміногену, інгібітор активатора плазміногену). При патологічних станах (стреси, куріння, ішемічна хвороба серця, артеріальна гіпертензія) можливий зсув балансу речовин, які продукуються ендотелієм, в сторону прокоагуляціонних ланки. Подібна ендотеліальна дисфункція в мозковій циркуляції може сприяти підтримці церебральної ішемії і виникнення інсульту.
Адгезивно-агрегаційної функції тромбоцитів належить провідна роль у розвитку первинного гемостазу. Фізіологічна активність тромбоцитів починається тільки тоді, коли пошкоджений судинний ендотелій, оголений субендотеліальний шар. Тромбоцити першими з'являються в місці дефекту, де адгезіруют і агрегує і в результаті чого секретируются гранули, які містять у великій кількості АТФ, АДФ, адреналін, норадреналін, серотонін, фактор агрегації тромбоцитів (ФАТ). Це, в свою чергу, викликає другу хвилю агрегації, що і робить процес агрегації незворотнім.
1-я стадія - індукція, яка супроводжується стимуляцією процесів, що протікають на мембрані в результаті зустрічі індуктора з рецептором;
2-я стадія - трансмісія, коли відбувається передача збудження з мембрани на структури, відповідальні за специфічні реакції тромбоцитів;
3-тя стадія - розгортання специфічних реакцій тромбоцитів, коли відбуваються зміна форми, адгезії і агрегації, секреція і реакція вивільнення, синтез простагландинових ендоперекісей ітромбоксану, консолідація і ретракція тромбоцитарної пробки, а також включення тромбоцитів в процес згортання крові.
Маркери активації судинно-тромбоцитарного гемостазу:
- маркери пошкодження ендотелію - підвищення вмісту в плазмі фактора Віллебранда, зниження фибринолитического відповіді на манжеточной пробу, підвищення вмісту в плазмі крові інгібіторів судинного активатора плазміногену РАI-1 і РАI-2, визначення тромбомодулина в плазмі і сечі;
- маркери активації тромбоцитів - підвищення спонтанної агрегації тромбоцитів, підвищення індукованої агрегації тромбоцитів, підвищення адгезивности, підвищення виділення з сечею стабільного метаболіту тромбоксану А2 - тромбоксану В2.
Коли не справляється мікроциркуляторний (тромбоцитарний) гемостаз, включається згортання крові.
- вітамін К-залежні (II, VII, IX, X - прокоагулянти; білки С і S - антикоагулянти). Всі ці білки синтезуються в печінці за участю вітаміну К;
- кофакторние білки або фактори контакту, які також синтезуються в печінці. Вони необхідні для активації згортання при контакті з поверхнею (XII - Хагемана, XI, прекалікреїн - Флетчера, високомолекулярний кининоген - Фітцджеральда);
- білки, чутливі до тромбину, - фібриноген, V, комплекс фактора VIII, XIII.
Процес згортання крові протікає в 3 стадії:
1) формування активної протромбінази;
2) освіту тромбиновой активності;
3) перетворення фібриногену в фібрин.
Головними інгібіторами факторів згортання крові є антитромбін III, гепариновий кофактор II, протеїн С, протеїн S, інгібітор шляху тканинного фактора, протеаза-нексін-1, С1-інгібітор, α1-антитрипсин, α1 -макроглобуліну.
Основними етіологічними елементами порушень гемостазу в системі кровообігу головного мозку є стенози, тромбози, емболії, аневризми мозкових артерій. Порушення взаємини різних компонентів, що впливають на стан мікроциркуляторного гемостазу, що знаходяться в судинній стінці і тромбоцитах, може лежати в основі патогенетичних ознак судинних захворювань головного мозку. Емоційне напруження і стресові стани є ключовим фактором, що запускає цикл реакцій, що призводять до порушення стану мікроциркуляторного гемостазу в головному мозку і розвитку ішемії, інфаркту мозку та інсульту.
Оскільки при збільшенні агрегації тромбоцитів порушуються реологічні властивості крові, підвищується її в'язкість, тому погіршується церебральна мікроциркуляція, що може привести до одного з підвидів (гемодинамічного) ішемічного інсульту.
Досить частим гемостазиологические проявом гострої стадії ішемічного інсульту є гіперкоагуляція. Тромбоцити в активованому стані здатні втручатися в процес згортання крові за рахунок містяться в них коагуляційних факторів. Впливаючи на згортання крові, тромбоцити надають не менше виражений вплив і на фібринолітичну систему, причому характер його далеко не однозначний. Так, поряд з факторами, що володіють антифібринолітиками активністю (антіплазміновие компоненти, антиплазмін), кров'яні пластинки містять і речовини, що активують фібриноліз.
Недостатність протеїнів С і S розглядається як етіологічний фактор розвитку інсульту, особливо у осіб молодого віку [7].
У першу добу гострої церебральної ішемії виявляється гіперкоагуляції на тлі нормальної або пригнобленої активності фібринолітичної системи. Надалі відзначається виразне наростання гіперкоагуляції або, навпаки, зниження концентрації факторів згортання за типом споживання і активності протизсідного ланки системи регуляції агрегатного стану крові (РАСК). Активація РАСК може свідчити про розвиток синдрому ДВС у таких хворих.
Є дані і про пригнічення системи фізіологічних антикоагулянтів в гострому періоді мозкового інсульту [8].
Підвищення концентрації фібриногену через кілька годин після появи вогнищевих неврологічних симптомів спостерігається у більшості хворих з ішемічним інсультом [9].
При геморагічному інсульті виявлено поєднання помірної гіперкоагуляції з різкими коливаннями пригнобленої фібринолітичноїактивності крові в різні терміни гострого періоду, лише в першу добу фибринолиз може бути підвищений [10].
Маркери активації згортання крові і фібринолізу:
- маркери тромбінеміі - розчинні фібрин-мономерні комплекси або розчинний фібрин, паракоагуляціонних тести (етаноловий, протамінсульфатний, Ортофенантроліновийтест), визначення Д-димеру;
- маркери контролю стану гемостазу при проведенні гепаринотерапии - активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), протромбіновий час, тромбіновий час.
Комплекс методів діагностики ДВС-синдрому:
- визначення клітинних маркерів - підрахунок кількості тромбоцитів, визначення спонтанної агрегації тромбоцитів;
- свідчення загальних коагуляційних тестів - АЧТЧ, протромбіновий час, тромбіновий час, фібриноген;
- виявлення ознак тромбінеміі і активації фібринолізу - збільшення вмісту розчинного фібрину та інших маркерів;
- клінічні маркери - наявність поліорганної недостатності і / або блокади мікроциркуляції в декількох органах; наявність геморагій різної локалізації (не завжди).
Знання цієї патогенетичної ланцюжка розладів мікроциркуляторного гемостазу може допомогти невролога в адекватному підборі інгібіторів агрегації тромбоцитів.
Механізм їх антиагрегационной дії різний, тому і важливо вміння розпізнати причину підвищеної агрегації у хворого.
1. Ацетилсаліцилова кислота, індометацин, трифлузал, рідогрел інгібують циклооксигеназу і тим самим порушують утворення циклічних ендоперекісей - джерела освіти тромбоксану А2.
2. Нікотинова кислота пригнічує тромбоксансинтетазу і утворення тромбоксану А2.
3. Дипиридамол, ілопрост, трентал інгібують фосфодіестеразу і тим самим попереджають руйнування цАМФ.
4. Тиклид, клопідогрель (плавікс) блокують АДФ-рецептори тромбоцитарних мембран.
5. Гірудин пригнічує тромбін.
6. абсіксімаба, Інтегрилін, ламіфібан, ксемілофібан є антагоністами IIb / IIIa-рецепторів тромбоцитів.
Це дає можливість впливати на кінцевий етап активації пластинок.
13. Балуда В.П. Система гемостазу і гомеостаз. - М. Медицина, 1981. - С. 461-490.
16. Зербіно Д.Д. Лукасевич Л.Л. Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові: Факти і концепції. - М. Медицина, 1989. - 256 с.