Низький зріст - відмітна ознака ряду спадкових хвороб і синдромів, що зустрічаються в дитячому віці. Порушення росту і розвитку у дітей є надзвичайно актуальними проблемами педіатрії. Нормальний ріст і розвиток дітей, як і стан їх
Вплив гормонів на ріст
Затримки росту у дітей - стан гетерогенное. Багато ендокринних, соматичні, генетичні та хромосомні захворювання супроводжуються затримкою росту. Найбільш часто відставання в рості обумовлено конституціональними особливостями росту і розвитку дитини. Найважливішою проблемою клінічної затримок зростання у дітей є диференціальна діагностика різних варіантів гіпофізарний нанізм з метою визначення точного варіанта низькорослості, прогнозу захворювань і, отже, вибору методів терапії. Довгий час ці хворі були абсолютно безперспективними в плані лікування. Сьогодні ж діти з дефіцитом гормону росту (ГР) на тлі замісної гормональної терапії рекомбінантним соматотропином прекрасно ростуть і при тривалій терапії можуть досягти цілком задовільних параметрів фізичного розвитку дорослої людини. У зв'язку з цим виявлення серед низькорослих дітей хворих з соматотропной недостатністю, тобто відбір хворих для замісної терапії ГР, є дуже важливою клінічної завданням. Однак рішення цієї проблеми пов'язане з великими труднощами, які обумовлені різноманіттям форм нанізм, а також важкою переносимість дітьми і високою вартістю гормональних методів дослідження соматотропной недостатності.
Щоб зрозуміти фізіологію процесу зростання, необхідно ознайомитися з усіма факторами, що впливають на нього. Найбільш важкі порушення процесів росту спостерігаються при патології ендокринної системи. Відомо, що практично всі гормони безпосередньо або пермісивними беруть участь в процесах росту. Самим вираженим ростовим ефектом володіє соматотропний гормон. Синтез і секреція ГР здійснюються високоспеціалізованих клітинами гіпофіза - соматотрофов. Регулюється секреція ГР гипоталамическими структурами через рилізинг-гормони, які надають стимулюючий (соматолиберин) або пригнічує (соматостатин) ефект. Нещодавно була відкрита нова фізіологічна система, яка контролює пульсову секрецію ГР, - рилізинг-пептиди. В даний час синтезований цілий спектр рилізинг-пептидів, здатних посилювати секрецію ГР. Досліджується можливість використовувати ці препарати при лікуванні дітей з затримкою росту, обумовленої соматотропной недостатністю гипоталамического походження, тобто при збереженій функції соматотрофов. Секреція гіпоталамічних гормонів, в свою чергу, контролюється кількома нейротрансмітерної системами (катехоламінергіческой, серотонінергіческімі, дофамінергіческім), що надають стимулюючий або інгібуючий ефект.
На рівні тканин ростової ефект ГР здійснюється специфічними пептидами - інсуліноподібний фактор росту (ІФР - соматомедину). Основним місцем синтезу цих пептидів є печінку. Контролює синтез соматомединов ГР. Основною точкою докладання ІФР є епіфізи трубчастих кісток, де за участю цих пептидів відбувається проліферація хондроцитів і, отже, лінійний ріст дитини.
Секреція ГР схильна до добових коливань і має пульсуючий характер. Максимально високі піки ГР спостерігаються в нічні години: до 70% добової кількості гормону виділяється вночі. Крім того, ГР бере активну участь в адаптаційних реакціях організму, тому його рівень протягом доби може змінюватися і з цієї причини. Так, підвищення рівня ГР спостерігається при гіпоглікемії і фізичному навантаженні. Амінокислоти, глюкагон, вазопресин, тиреоїдні та статеві гормони активно впливають на синтез і виділення ГР і багато в чому визначають його рівень в крові. Основний ефект ГР - активація анаболічних процесів, які реалізуються в Ростовом ефекті, збільшення м'язової маси та посилення фізичної активності. Однак відомо, що ГР активно впливає і на інші процеси, які, безумовно, сприяють реалізації ростового ефекту. Так, наприклад, ГР підвищує абсорбцію кальцію і тим самим покращує мінералізацію кісткової тканини, активізує процеси глікогенолізу, ліполізу і транспорт глюкози в тканини і, отже, підсилює енергетичний обмін. Липолитический ефект ГР також сприяє зниженню маси тіла за рахунок зменшення кількості підшкірного і вісцерального жиру. Гіпохолестеринемічний ефект гормону поряд з безпосереднім впливом ГР на скоротність міокарда істотно впливає на стан серцево-судинної системи. Добре відомо вплив ГР на інтелектуальні можливості і психічний статус людини: посилюється інтелектуальна активність, поліпшуються пам'ять і настрій.
Тиреоїдні гормони (ТГ) в фізіологічних кількостях виробляють значний анаболічний ефект. На відміну від ефекту ГР, ТГ в більшій мірі впливають на диференціювання, дозрівання тканин (перш за все кісткової), ніж на лінійний ріст дитини. У зв'язку з цим затримки росту при дефіциті ТГ характеризуються диспропорційні розвитком дитини. У той же час ТГ, активно впливаючи на синтез і секрецію ГР, прискорюють і лінійний ріст.
Статеві гормони (ПГ) мають потужним анаболічним ефектом, прискорюючи як лінійне зростання (пубертатний стрибок у зростанні), так і диференціювання кісткової тканини.
Ростової ефект ПГ здійснюється лише при наявності ГР, рівень якого в цей період життя під впливом ПГ значно підвищується.
Інсулін грає важливу роль в регуляції процесів росту, оскільки забезпечує анаболічні процеси енергією і безпосередньо підсилює синтез білка.
Глюкокортикоїди, активізуючи процеси глюконеогенезу, надають виражене катаболічну дію. Кортизол чинить негативний вплив на процеси росту ще й з тієї причини, що активно гальмує секрецію ГР.
Мінералокортикоїди і тиреокальцитонин безпосередньо не беруть участь в процесах росту, однак, посилюючи процеси концентрації калію в клітці (мінералокортикоїди) і осифікація кісткової тканини (тиреокальцитонин), безумовно, покращують ростовой ефект анаболічних гормонів.
В період внутрішньоутробного життя значний ростовой ефект поряд з ГР і ТГ надає хоріонічний соматомаммотропін (плацентарний лактоген). Саме цей гормон під час внутрішньоутробного життя, за відсутності основних анаболічних гормонів, забезпечує нормальний ріст плода.
Спільна дія перерахованих вище гормонів забезпечує нормальні процеси росту і розвитку. У той же час на кожному етапі життя дитини будь-якої з анаболічних гормонів проявляє особливо високу активність. Так, в перші роки життя високий рівень ТГ. Саме на цьому етапі ТГ обумовлюють остаточне дозрівання органів і систем, перш за все ЦНС. До того ж високий рівень ТГ активно стимулює секрецію ГР, тобто має виражений ростовой ефект.
Після 3-4 років життя і до настання пубертату превалюють процеси лінійного росту. Подібний ефект в основному забезпечується анаболічнимдією ГР. На цьому етапі життя темпи зростання становлять 5-6 см в рік.
На тлі пубертатного періоду підвищується рівень ПГ і у відповідь на це - рівень ГР, що сприяє прискореному зростанню підлітка (до 10-15 см в рік). У той же час статеві гормони прискорюють процеси диференціювання кісток скелета, в результаті чого відбувається злиття епіфізарних щілин і припинення росту людини. Багато в чому остаточний зріст дорослої людини визначається генетично детермінованими термінами початку, тривалістю і плином пубертатного періоду.
Етапи диференціальної діагностики
Таким чином, затримка росту у дітей та підлітків може фіксуватися при багатьох ендокринних і неендокрінних захворюваннях. Висока вартість гормонального обстеження, складність проведення і погана переносимість дітьми діагностичних тестів при дослідженні соматотропной функції гіпофіза диктують необхідність проведення диференціальної діагностики варіантів нанізм поетапно. Мета такого підходу до методики проведення диференціальної діагностики полягає в тому, щоб встановити у частині пацієнтів варіант нанізм (по можливості без проведення складних гормональних досліджень), тим самим обмежуючи коло пацієнтів, яким необхідно провести дослідження соматотропной функції гіпофіза.
Перший етап диференціальної діагностики передбачає виділення пацієнтів із затримкою росту без клінічних ознак соматотропной недостатності і основного захворювання, яке і стало причиною затримки росту. За цими ознаками без гормонального обстеження встановлюється варіант нанізм. Другий етап передбачає виділення хворих з клінічними ознаками, що вказують на Соматотропного недостатність. Ключовими ознаками дефіциту ГР є значне відставання в рості, низькі темпи зростання (менше 4 см на рік), виражене відставання кісткового віку (величина відносини кісткового віку до хронологічного становить менше 0,9). Такі хворі потребують проведення гормонального обстеження. Однак у зв'язку з тим, що в даній групі пацієнтів можуть виявитися хворі, затримка росту у яких обумовлена гіпотиреозом або гіпогонадизмом, гормональні обстеження доцільно починати з дослідження тиреоїдної та статевої функцій. Методи дослідження цих функцій більш прості і безпечні. Третій етап передбачає дослідження і оцінку рівня ТТГ, ТГ і ПГ. Виявлення гормональних ознак первинного гіпотиреозу (моносімптомний варіант) або первинного гіпогонадизму дозволяє виключити Соматотропного недостатність як причину затримки росту у обстежуваного пацієнта. Слід пам'ятати, що наявність у дівчинки з затримкою росту первинного гіпогонадизму вимагає подальшого обстеження для виключення музичного варіанти синдрому Шерешевського-Тернера (дисгенезії яєчників). Нормальна тиреоидная і статева функції або вторинний характер патології цих залоз не виключає наявності соматотропной недостатності і вимагає продовження гормонального обстеження. Таким чином, формується група пацієнтів, яким необхідно провести дослідження соматотропной функції гіпофіза - четвертий етап. На цьому етапі проводиться дослідження рівня базальної, спонтанної і стимульованої секреції ГР. Хорошим скринінговим тестом, що дозволяє запідозрити Соматотропного недостатність, є дослідження рівня ІФР-1 в крові. Зменшення рівня соматомедину свідчить про зниження секреції ГР або його дії на периферії.
Дослідження базального рівня ГР малоинформативно, так як протягом дня і у здорової дитини можуть спостерігатися значні коливання рівня гормону в крові. Лише від початку високий рівень ГР (> 10 нг / мл) дозволяє без додаткового обстеження виключити захворювання, обумовлене дефіцитом ГР. Низький базальний рівень гормону не є доказом його дефіциту. Дослідження спонтанної секреції ГР - дуже інформативний тест. Доведено, що ріст дитини більшою мірою корелює саме зі спонтанною секрецією ГР. Оцінюється спонтанна секреція ГР по максимальному нічному піку. Рівень ГР> 10 нг / мл дозволяє виключити Соматотропного недостатність. На жаль, на практиці цей тест використовують дуже рідко, оскільки для проведення тесту потрібна спеціальна система, що дозволяє виробляти забір крові у дитини під час сну.
В даний час найбільш часто Соматотропного функція гіпофіза оцінюється за рівнем стимульованоїсекреції ГР. Щоб уникнути помилок і для виявлення варіантів нейросекреторної дисфункції існує правило, диктує необхідність проведення у кожного хворого не менше 2 стимуляційних проб. Підвищення рівня ГР> 10 нг / мл (в обох пробах) виключає дефіцит ГР. Рівень ГР на тлі проб <7 нг/мл позволяет установить диагноз соматотропной недостаточности. Уровень ГР в пределах 7-10 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ГР. Отсутствие повышения уровня ГР в одной из проб дает основание говорить о селективном дефиците ГР, то есть о нейросекреторной дисфункции.
При виявленні у хворого з затримкою росту симптомів, що вказують на гіпотиреоз, дослідження рівня ГР слід проводити на тлі насичення ТГ, у підлітків із затримкою росту і відсутністю ознак статевого розвитку - після насичення ПГ.
Диференціювання варіантів соматотропной недостатності (пангипопитуитаризм або ізольований дефіцит ГР) проводять на підставі клінічних та лабораторних даних про рівень інших соматотропних гормонів (ТТГ, ГТГ, АКТГ).
Уточнення рівня ураження гіпоталамо-гіпофізарної системи (гіпоталамус або гіпофіз) у хворих з соматотропной недостатністю проводять на підставі даних проби з рилізинг-ГР - соматоліберину. Підвищення рівня ГР у відповідь на введення соматолиберина свідчить про гіпоталамічному рівні патології, а відсутність реакції - про поразку гіпофіза (можливо, пухлинного характеру). Наявність вираженої затримки росту в поєднанні з високим рівнем ГР дає підставу запідозрити синдром Ларона. Зниження в крові рівня соматомедину (ІФР-1) підтверджує діагноз синдрому Ларона.
Підготував Андрій Ковтун