Попередження! Препарат рецептурного відпуску! Використовувати тільки після призначення лікаря!
Е.П. Яковенко 1. А.Л. Левчук 2. А.В. Яковенко 1. Н.А. Агафонова 1. А.Н. Іванов 1. Б.І. Обухівський 2. А.С. Прянишникова 1. І.П. Солуянова 1. Ю.В. Ілларіонова 1
1 Кафедра гастроентерології факультету удосконалення лікарів РГМУ, Москва
2 Російський національний медико-хірургічний центр ім. Н.І. Пирогова, Москва Стресові виразки (СЯ) - проблема важких хворих, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії та реанімації. Ключовими патогенетичними механізмами СЯ є зниження кровотоку в слизовій оболонці шлунка і ацідопептіческого агресія. У профілактиці і терапії СЯ перевага віддається інгібіторів протонної помпи з низьким рівнем лікарських взаємодій, відсутністю кумулятивного ефекту і наявністю лікарських форм для парентерального і перорального введень. Даними властивостями володіє, зокрема, препарат пантопразол (Контролок). Профілактика стресових ерозивно-виразкових уражень включає внутрішньовенне введення Конролока з подальшим переходом на пероральний прийом даного препарату. Профілактична терапія знижує частоту розвитку СЯ і кровотеч з них, покращує виживаність пацієнтів, що знаходяться у важкому стані.
Ключові слова. стресові виразки, слизова оболонка шлунка, інгібітори протонної помпи, пантопразол
Англійський вчений Swan J. в 1823 р вперше встановив зв'язок між наявністю гастродуоденальних виразок і кровотеч і важким станом хворих. У подальшому з'явилися повідомлення про розвиток виразок, позначених терміном "стресові виразки", у пацієнтів з опіками, пневмококової пневмонією і іншими важкими захворюваннями [1].
Стресові виразки (СЯ) - це некрози слизової оболонки шлунка і рідше - цибулини 12-палої кишки, які розвиваються у важких хворих, які перебувають в хірургічних і терапевтичних відділеннях інтенсивної терапії та реанімації. Факторами ризику розвитку СЯ є важкі травми, включаючи церебральні, опіки (понад 25% поверхні тіла), великі хірургічні операції, сепсис, артеріальна гіпотензія, дихальна недостатність, що вимагає механічної вентиляції, коагулопатії, тромбоцитопенія, печінкова недостатність, гостра ниркова недостатність, а також їх поєднання. Частота розвитку СЯ і кровотеч підвищується зі збільшенням числа факторів ризику у пацієнта [9], при цьому шлункові кровотечі при СЯ є прогностично несприятливими [2].
Ерозивно-виразкові ураження виникають у 40-100% хворих, які перебувають в критичному стані, протягом перших годин перебування в стаціонарі, а клінічно значущі кровотечі з них спостерігаються в 25-30% випадків [2, 3]. При ендоскопічному дослідженні верхніх відділів травного тракту, проведеному в межах 18 годин від надходження в стаціонар і через певні інтервали, у 74% хворих, які перебувають в палатах інтенсивної терапії, було пошкодження слизової оболонки шлунка або 12-палої кишки, і практично у половини з них не було ознак кровотечі [1].
Патогенез стресових виразок
Встановлено, що шлунок є однією з головних мішеней органних ушкоджень у хворих, що знаходяться в критичному стані, в зв'язку з тим що його слизова оболонка постійно контактує з ВНУТРІШНЬОПРОСВІТНОГО ендогенними повреждающими субстанціями, до яких відносяться соляна кислота, пепсин, а також закидаються в шлунок жовч і панкреатичні ферменти. Важлива роль в пошкодженні слизової оболонки шлунка (МОР) належить також гематогенним ендогенним ушкоджувальних чинників. До них відносяться: прозапальні і вазоактивні медіатори, продукти порушених метаболічних процесів в організмі (сечовина, сечова кислота та ін.) І ряд екзогенних пошкоджуючих субстанцій (віруси, бактерії і їх токсини, ліки, хімічні речовини, солі важких металів та ін.), надходять в організм, минаючи шлунково-кишковий тракт. Під впливом екзогенних і ендогенних ксенобіотиків в МОР порушуються метаболічні процеси, що призводить до появи нових біологічних субстратів, що надають деструктивний ефект [6].
Основні механізми дії ушкоджує МОР агентів [7]:
- падіння трансмембранного потенціалу поверхневого епітелію, що сприяє зворотної дифузії водневих іонів в МОР;
- деградація пристеночной слизу і пошкодження поверхневого епітелію МОР;
- індукція синтезу прозапальних субстанцій в МОР;
- блокада продукції протизапальних тканинних простагландинів і АТФ;
- активація тканинних фосфоліпаз і перекисного окислення ліпідів в епітелії МОР;
- порушення кровотоку і судинної проникності в МОР.
У нормі шлункова цитопротекції включає великий спектр внутріпросветних і тканинних механізмів, взаємодія яких забезпечує цілісність МОР і її стійкість до факторів агресії. Протективного механізми МОР знаходяться в тісній взаємодії і регулюються нервовими і гуморальними механізмами за участю нейропептидів і вазоактивних медіаторів.
Слизовий протективний бар'єр шлунка має три лінії захисту [8]. Перша включає слиз, шлункову і дуоденальную секрецію бікарбонатів, гідрофобний шар слизової оболонки шлунка і 12-палої кишки. Слиз являє собою водонерозчинних гель, що складається з глікопротеінові полімерів, тісно прилеглих до поверхні епітеліальних клітин. До складу слизу входять імуноглобулін А (IgA), лізоцим, лактоферин та інші компоненти. Шар слизу захищає МОР від фізичних і хімічних впливів, соляної кислоти і пепсину, від бактерій, вірусів та їх токсинів. Секреція бікарбонатів зменшує агресивні властивості соляної кислоти та підвищує рівень рН захисного шару слизу.
Другу лінію захисту МОР становить епітеліальний бар'єр. Апікальні поверхні покривного шлункового епітелію і міжклітинні з'єднання надзвичайно стійкі до зворотної дифузії іонів водню (Н +) завдяки наявності на їх базолатеральних поверхнях двох транспортних систем, що видаляють водневі іони з МОР. Цілісність даного бар'єру регулюється ендогенними ростовими факторами, одним з яких є трансформуючий фактор росту α. До складу даного бар'єру входять тканинні субстанції, що містять сульфгідрильні групи (глутатіон- і тіолсодержащіе протеїни), які є потужними природними антиоксидантами, а також пастками для вільних радикалів водню і кисню, включаючи екзогенні, що надходять зі слиною і їжею. Певна роль у підтримці другої лінії захисту належить компонентів уродженого і адаптаційного імунітету (Toll-подібні рецептори, антибактеріальні пептиди, α- і β-дефенсин, IgA та ін.), Що забезпечує стійкість МОР до впровадження патогенних бактерій, вірусів та їх токсинів.
Третя лінія захисту включає нормальний кровотік, який сприяє видаленню Н +. забезпечує енергією метаболічні процеси, підтримує першу і другу лінії захисту, а також репаративні процеси в МОР.
У важких стресових ситуаціях порушується взаємодія між факторами агресії та захисту МОР, в результаті чого виникають виразкові процеси. Пусковим ланкою в патогенезі розвитку СЯ є артеріальна гіпотензія, що призводить до порушення безпосередньо третьої лінії і опосередковано - першої і другої ліній захисту МОР, створюючи умови, при яких нормальний і навіть знижений рівні шлункової секреції істотно підвищують свій агресивний потенціал.
У численних експериментах на тваринах показано, що навіть короткочасний геморагічний шок викликав розвиток виразок в МОР. Протягом перших хвилин після індукції шоку в шлунку виникають вогнищеві зони, в яких МОР блідне, в подальшому на ній з'являються геморагічні висипання і поверхневі виразки [10, 11]. Ці зміни пов'язані з пошкодженням судин в результаті підвищеного впливу симпатичної нервової системи [12].
Роль соляної кислоти і пепсину в патогенезі СЯ незаперечна, що підтверджено результатами клінічних досліджень і численних експериментів на тваринах. Так, в моделях на собаках показано, що під час шоку промивання МОР лужними розчинами попереджає розвиток СЯ [13], а инстилляция кислих розчинів призводить до їх виникнення [14]. Наявність в просвіті шлунка солей жовчних кислот в умовах ішемії і присутності соляної кислоти також викликає формування СЯ [15]. Певну роль в патогенезі виразкоутворення грає зниження концентрації простагландинів в шлункового слизу [16].
Лікування і профілактика утворення стресових виразок
Основні напрямки профілактики, терапії СЯ і пов'язаних з ними шлунково-кишкових кровотеч:
- корекція гемодинамічних розладів;
- зниження продукції факторів агресії (соляної кислоти, пепсину);
- підвищення захисних властивостей МОР.
Надзвичайно важливий ранній переклад важких хворих на ентеральне харчування, що істотно зменшує частоту розвитку виразок і кровотеч. Провідна роль в профілактиці і терапії СЯ належить лікарських засобів, що істотно знижує продукцію соляної кислоти, а отже, і активність пепсину. З появою в арсеналі кіслотодеп-рессівних коштів інгібіторів протонної помпи (ІПП) використовувані раніше з цією метою антациди і Н2-блокатори в даний час визнані недостатньо ефективними [17].
В результаті численних порівняльних рандомізованих досліджень встановлено перевагу ІПП в здатності блокувати продукцію соляної кислоти, збільшувати швидкість рубцювання виразок і ерозій, знижувати частоту хірургічних втручань і рецидивів кровотеч при пептичних виразках, а також підвищувати ефективність ерадикаційної терапії при інфекції, викликаної Helicobacter pylori [18, 19 ]. До групи ІПП входять: омепразол, езомепразол, пантопразол, лансопразол і рабепразол, які розрізняються між собою радикалами в пиридиновом і бензімідазольном кільцях, а також деякими фармакокинетическими і фармакодинамічні властивості.
Контролок на відміну від омепразолу і езомепразол не тримає в організмі після прийому повторних доз. Так, після внутрішньовенного введення Контролоку в дозі 30 мг / добу протягом 5 днів показники фармакокінетики виявилися порівнянними з такими, отриманими після його одноразового внутрішньовенного введення. При цьому встановлено, що площа під кривою "концентрація-час" (AUC) становила 5,35 мг · год / л, максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) - 5,26 мг / л, період напіввиведення (tЅ) - 1, 11 години. При фармакокінетичних дослідженнях пантопразолу при пероральному прийомі в дозах від 10 до 80 мг і внутрішньовенному введенні в дозі 240 мг його концентрація в сироватці / плазмі крові мала лінійний характер. Ці властивості істотно відрізняють Контролок від омепразолу, при підвищенні дози якого в тому ж діапазоні площа під кривою AUC змінюється непропорційно, а tЅ збільшується вже після одноразового внутрішньовенного введення [20-22]. Важливою властивістю Контролоку, що робить його препаратом вибору в терапії СЯ, є відсутність необхідності корекції дози у пацієнтів похилого віку, а також при нирковій та печінковій недостатності [20].
Відмінності фармакокінетики ІПП обумовлені так само особливостями їх взаємодії з системою цитохрому Р450.
У клінічному плані крім кіслотодепрессівного ефекту надзвичайно важливими властивостями, які враховуються при виборі ІПП, є: низький рівень взаємодії з іншими лікарськими засобами, відсутність кумулятивного ефекту при тривалому застосуванні, а також наявність лікарської форми для парентерального введення, необхідної для профілактики і терапії СЯ і шлунково кишкового кровотеч. За даними параметрами вигідно відрізняється пантопразол (Контролок), що має значно вужчий спектр лікарського взаємодії в порівнянні з іншими представниками групи ІПП. Так, в ряді клінічних досліджень показано, що контролок не взаємодіє з антацидними засобами, антипірином, кофеїном, оральними контрацептивами, етанолом, глібенкламідом, левотироксином натрію, метопрололом, піроксикамом, теофіліном, амоксициліном, кларитроміцином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепіном, дигоксином, ніфедепіном, варфарином, циклоспорином, такролімусом і ін. що дозволяє використовувати його в комплексному лікуванні пептичних виразок різного генезу [20].
Для профілактики розвитку СЯ пантопразол (Контролок) призначають внутрішньовенно по 40 мг кожні 12 годин до стабілізації стану хворого і переведення його на ентеральне харчування. У зв'язку з тим що кіслотоассоціірованние поразки МОР виникають протягом 24 годин від початку стресової ситуації, парентеральневведення Контролоку має починатися відразу після надходження хворого в палату інтенсивної терапії, а при проведенні планових операцій - під час анестезії, в т. Ч. І для профілактики кіслотоаспіраціонного синдрому [2, 23]. У міру стабілізації стану хворого і переведення його на ентеральне харчування парентеральневведення Контролоку скасовують, і він приймається перорально.
У зв'язку з різними фармакокінетичними і фармакодинамічні властивості ІПП (наприклад, максимальний кіслотодепрессівний ефект досягається при використанні Контролоку з прийому першої дози, а омепразолу - на 7-му добу) необхідно пролонгувати пероральну терапію тим же препаратом, який вводився парентерально, або переводити хворого на контролок . Тривалість лікування і добова доза ІПП визначаються індивідуально в залежності від клінічної картини захворювання і стану МОР. В середньому для рубцювання стресових ерозивно-виразкових уражень потрібно 4-тижневий курс терапії ІПП. Певна роль в лікуванні, але не в профілактиці СЯ належить цітопротекторов - Де-Нолу (вісмуту Трікалі діцітрат) і сукральфату. При цьому слід зазначити, що в вигляді монотерапії вони малоефективні, а в поєднанні з ІПП Де-Нол збільшує швидкість і покращує якість рубцювання виразок, в той час як сукральфат в слабокислою і лужному середовищі не робить лікувального ефекту.
Орієнтовна схема ведення пацієнта з СЯ виглядає наступним чином:
- протягом 3-7 днів Контролок внутрішньовенно в дозі 40 мг кожні 12 годин;
- потім протягом 7 днів Контролок перорально в дозі 40 мг 2 рази на добу;
- потім до 4 тижнів Контролок перорально в дозі 40 мг 1 раз на добу (прийом в 17-18 годин);
- після переведення хворого на пероральний прийом Контролоку призначають Де-Нол в дозі 120 мг 4 рази або 240 мг 2 рази на добу, в середньому на 2 тижні.
Дана схема призначення препарату суттєво знижує ацідопептіческого агресію в шлунку у хворого, що знаходиться в найбільш небезпечному періоді, блокує нічну секрецію соляної кислоти і знижує ризик розвитку нозокоміальних пневмоній.
Таким чином, СЯ є проблемою важких хворих, які перебувають у відділеннях інтенсивної терапії та реанімації. Профілактична терапія препаратом Контролок, застосовуваним парентерально з наступним переходом на пероральний прийом, попереджає розвиток СЯ і кровотеч з них, сприяє їх рубцюванню, покращуючи виживаність пацієнтів, що знаходяться у важкому стані.