глава 3
Сумісність лікарських засобів
При медикаментозному лікуванні часто використовують поєднання лікарських засобів для посилення дії одного препарату іншим, обмеження дози кожного з них, ослаблення побічних ефектів; при полісиндромних проявах захворювання-для впливу на ряд механізмів патогенезу, коригування виникли зрушень, полегшення всіх наявних скарг; при наявності декількох захворювань - для одночасного лікування кожного з них. Оскільки відомі побічні ефекти, властиві тим чи іншим лікувальним препаратам, існує можливість профілактики цих небажаних наслідків лікування шляхом призначення захисних препаратів: лікування глюкокортикоїдами слід проводити під захистом антибіотиків, антацидів, анаболічних засобів; протимікробні антибіотики зважаючи на небезпеку розвитку дисбактеріозу поєднувати з ністатином або іншими протигрибковими препаратами. Успіхи диференційованої фармакотерапії все більш збільшують перелік можливих і бажаних напрямків лікування. Але терапевтична активність загрожує обернутися полипрагмазией з її численними небезпеками, найбільш очевидною з яких є несумісність препаратів.
Розрізняють три роду несумісності лікарських прописів: фізичну (або фізико-хімічну), хімічну та фармакологічну. До числа фізичних несовместимостей відносять ті, які залежать від різного ступеня розчинності препаратів, коагуляції колоїдних систем і розшарування емульсій, відсирівання і розплавлення порошків, адсорбційних явищ (табл. 3).
Таблиця 3. Утворення осаду при суміщенні алкалоїдних препаратів (в 1% розчині) з іншими лікарськими речовинами [Муравйов І. А. Козьмін В. Д. Кудрін. Н. 1978]
1. хінін гідрохлорид
1. Натрію гікарбонат, 5% розчин
2. Натрію бензоат, 1% розчин
3. Натрію сапіцілат, 1% розчин
4. апоморфіном гідрохлорид
4. Кодеїн, 1% розчин
5. Препарати конвалії
6. Препарати наперстянки
7. Препарати солодкового кореня
Хімічна несумісність виникає в результаті реакцій, які відбуваються при з'єднанні розчинів в одному обсязі. Вони запобігають роздільним введенням препаратів (табл. 4).
Значно різноманітніше і складніше варіанти фармакологічної несумісності, обумовленої взаємодією ефектів ліків при одночасному їх застосуванні.
Відомості щодо фізичної і хімічної несумісності включені в рецептурні довідники, бюлетені, таблиці. Прописи контролюють при оформленні рецептом в аптеках. Проте в повсякденній практиці через недостатню поінформованість лікарів і медичного персоналу нерідко допускаються відхилення від затверджених рекомендацій з негативними наслідками для хворого.
При одночасному прийомі хворим декількох таблеток можлива не тільки їх фармакологічна несумісність, а й хімічну взаємодію в шлунково-кишковому тракті в умовах, коли травні соки і інші інгредієнти хімусу стають біологічними каталізаторами виникають реакцій.
Фармакологічна несумісність має різні причини і форми. Антагоністична (або абсолютна) несумісність можлива в тих випадках, коли препарати мають різноспрямований вплив на процеси, що протікають в клітині, тканині, органі або цілому організмі, і ефект одного пригнічується ефектом іншого. Цей вид несумісності з успіхом використовується при лікуванні отруєнь, коли препарат вводять як антидот: наприклад, атропін при отруєнні інгібіторами холінестерази, фосфорорганічес-кими речовинами, мухомором (мускарин), пілокарпіном; навпаки, пілокарпін, прозерин, фізостигмін - при отруєнні атропіном.
Несумісність виникає і між синергистами в зв'язку з тим, що непропорційно зростає небезпека передозування або множення побічної дії. Одночасне призначення р-адреноблокатора, дигоксину і резерпіну викликає брадикардію, порушення провідності, загрожує розвитком аритмій; введення строфантину на тлі лікування іншими препаратами серцевих глікозидів може викликати асистолию або фібриляцію шлуночків серця; застосування аміноглікозидів канаміцину, гентаміцину, неоміцину на тлі стрептоміцину призводить до ураження VIII пари черепних нервів, безповоротної втрати слуху, іноді до розвитку ниркової недостатності (відносна несумісність, подібна з ефектом передозування).
Фармакокінетична несумісність виникає в зв'язку з тими змінами, які один з препаратів вносить в умови всмоктування, виведення або циркуляції в організмі іншого (інших) препарату.
Призначення сечогінних петлінефрона (фуросемід, урегит) негативно позначається на терапії аміноглікозидами: швидше знижується їх концентрація в крові і в тканинах, зростає нефротоксичний ефект. Навпаки, стрептоміцин, порушуючи механізм секреції пеніциліну канальцевим епітелієм, подовжує терміни його терапевтичної концентрації в крові (сприятливе фармакокинетическое потенцирование).
Виділяють також метаболічну (завжди дозозалежну, відносну) несумісність ліків, яка вивчена на прикладі поєднаного застосування фенобарбіталу та антикоагулянтів: фенобарбітал сприяє прискореному метаболізму останніх і різкого ослаблення їх дії.
Таблиця 4. Несумісні поєднання препаратів
Велику острсяу набула проблема поєднаної антибактеріальної терапії. Отримано, в тому числі напівсинтетичні, десятки тисяч антибіотиків, які відрізняються за своїми лікувальними характеристиками. Показання до поєднаної протидії мікробної терапії визначаються багатьма міркуваннями:
1) можливістю підвищення терапевтичної ефективності;
2) розширенням спектра антибактеріальної дії при неуточненому збудника;
3) зменшенням побічної дії в порівнянні з адекватною монотерапією;
4) зниженням небезпеки виникнення резистентних штамів бактерій.
Однак при застосуванні одночасно двох або кількох препаратів можливі чотири форми взаємодії: індіф-Ференц, сумарна дія, потенцирование і антагонізм.
Індіфференція полягає в тому, що один препарат не чинить виразного впливу на антибактеріальну дію іншого.
Сумарне (або аддитивное) дію має місце тоді, коли результат є сумою монотерапевтичного ефектів. Якщо ступінь антибактеріальної активності поєднання препаратів виявляється більшою, ніж сумарна дія компонентів, говорять про потенціювання (або сінергіз-ме). Але нерідко ефект комплексного застосування антибіотиків виявляється меншим, ніж одного з інгредієнтів: має місце антагонізм дії препаратів. Одночасне застосування антибіотиків, між якими можливий антагонізм, є прямою помилкою лікаря.
Уже в 50-ті роки було сформульовано принцип поєднання антибіотиків в залежності від типу їх дії на збудника - бактерицидного або бактеріостатичної (див. Класифікацію). При поєднанні антибіотиків, що надають бактерицидну дію, як правило, досягається ефект сі-нергізма або адитивна дія. Поєднання бактеріоста-тичних антибіотиків веде до аддитивному дії або 'індіфференціі.
Поєднання ж бактерицидних антибіотиків з бактеріоста-тическими препаратами найчастіше небажано. Летальність від менінгококового сепсису у дітей при спробах одноразової застосування пеніциліну і левоміцетину зростала в порівнянні з результатами, одержуваними при лікуванні тих чи інших з цих препаратів окремо.
Якщо мікроорганізм більш чутливий до компоненту з бактеріостатичну дію, може з'явитися синергізм, але коли він чутливий до бактерицидної дії, як правило, настає антагонізм, бактериостатический препа-
рат знижує ефективність бактерицидної. І в венерології, і при лікуванні гострих пневмоній одночасне застосування сульфаніламідів і пеніциліну супроводжувалося несприятливими результатами в порівнянні з ефектом, отриманим при енергійному лікуванні одними пеніциліну-ми: «обривають» дії при застосуванні бактерицидного антибіотика (абортивний перебіг пневмонії при ранньому призначенні пеніциліну) не наступає .
При моноінфекціях поєднане лікування антибіотиками рідко буває обгрунтованим, при змішаних заражених воно може бути цінним, але тільки якщо дотримуються умови раціонального поєднання антибіотиків і враховані всі показання та протипоказання.
До теперішнього часу встановлено, що ні широкий спектр активності антибіотика, ні мегадози, ні комбінації антибіотиків або послідовна заміна одних іншими проблеми успішного лікування бактеріальних захворювань не вирішують, поки за цим ховається спроба лікувати наосліп, методом проб і помилок. Необхідно точне, прицільне, вузьконаправлене лікування на основі визначення видової та індивідуальної чутливості збудника до лікувального агенту, надійної і своєчасної етіологічної діагностики захворювання.
Антибіотики не слід без необхідності поєднувати з жарознижувальними, снодійними, глкжокортікоіднимі препаратами (це суперечить рекомендації застосовувати глюкокортикоїди «під захистом» антибіотиків, що знаходить пояснення в пріоритетному значенні в одних випадках задач антибактеріальної, в інших - гпюкокортікоідной терапії).
Добре вивчена на моделях антибіотиків проблема со-подружжя лікування стосується і інших розділів хіміотерапії внутрішніх хвороб. З одного боку, набуває все більшого значення поліхіміотерапія. Вона необхідна при онкологічних захворюваннях, гемобластозах, де відхід від комплексної програми найчастіше означає порушення системи лікування, зрив лікарсько-обумовленої ремісії і загибель хворого. Ретельно розробляється комплексний підхід до терапії хронічних захворювань. З іншого боку, наростає необхідність все більш наполегливої боротьби з випадковими, довільними комбінаціями фармакологічних препаратів. Смертельно небезпечним вважають одночасне застосування морфіну і анаприлина, але наслідки залежать від сумарної дози і її адекватності станом хворого. Уникають призначення анаприлина одночасно з ізоптіном (верапамілом), анаприлина з інгібіторами моноаміноксидази, релаксантів на тлі прийому хінідину. Прорахунки в застосуванні медикаментозної терапії, незважаючи на спроби її індивідуалізації, а часто саме через некритичного варьіроеа-ніь призводять до численних ускладнень.
У США за 10 років (1961-1970) госпіталізовано у зв'язку з ускладненнями медикаментозного лікування 15 млн чоловік, економічні втрати перевищили такі від інфекційних захворювань.
Проте кращі з складних, багатокомпонентних лікарських прописів не без підстав набули поширення і апробовані лікувальною практикою. Вони характеризуються збалансованістю інгредієнтів, і їх «спрощення» не завжди буває безплатним. До числа таких препаратів відносяться, наприклад, що застосовуються при бронхіальній астмі солутан, теофедрин, антастман, в гастроентерології - викалин і проносні коктейлі, в гепатології - Лів 52 і есенціале.
Монотерапія навіть найбільш сучасними препаратами часто виявляється лише першою сходинкою лікування. Їй на зміну потім приходить більш ефективне всебічно розраховане комплексне лікування хворого. Іноді ця комплексність досягається включенням фізіотерапевтичних та інших немедикаментозних засобів лікування, але частіше в першу чергу мова йде про комбінації фармакологічних препаратів. Широке поширення получіпа система ступеневої підходу до лікування хворих з прогресуючими формами артеріальної гіпертензії. На зміну монотерапії, яку свого часу вважали за краще проводити салуретиками тіазидового ряду, а нині варіюють в залежності від особливостей процесу (сечогінні з включенням калійсбере-гающих, препарати раувольфії, р-адреноблокатори, Клофо-лін, антагоністи кальцію), потім приходить политерапия. Закономірним є процес розробки стандартизованих поліінгредіентних рецептур. До числа таких прописів ставилися депресії, розроблений до 1960 р А. Л. м'ясні-ковим, і більш сучасні форми - адельфан, Брінер-дин, триампур і ін.
Слід розрізняти комплексні препарати, що включають набір тих чи інших інгредієнтів переважно з метою поповнення виникає в організмі дефіциту або замісної терапії, і одночасне застосування фармакоді-наміческіх активних препаратів. До числа перших відносяться інфузійні розчини складного електролітного складу, полівітамінні та поліамінокіслотние рецептури. До числа друге-складні рецептури синергічно діючих препаратів. Раціональний підбір комплексного препарату в другому випадку значно складніше, але і прописи першого роду вимагають суворого дотримання оптимальних співвідношень (табл. 5). При підтримує, тривалому лікуванні значення набувають розвиток толерантності до того чи іншого препарату, зниження його ефективності. Поряд з іншими методами подолання цього феномена (переривчастий курс, ритм промови) велике значення має правильне використання политерапии.
Таблиця 5. Фармакологічна несумісність вітамінів при тривалому їх введенні в підвищених дозах [Я. Б. Максимович, Є. А. Лвгеда]
Препарати вводяться вітамінів
Вторинні порушення обміну вітамінів
А - ретинол
В1 - тіамін, кокарбок-сілаза В2 - рибофлавін
РР - нікотинова кислота
В12 - ціанокобаламін
D2 - кальциферол
Для проведення підтримуючої терапії створюються спеціальні лікарські форми, що відповідають ряду умов, в тому числі комплексні, що володіють достатньою тривалістю дії, що допускають прийом протягом дня однієї таблетки. Іноді поліінгредіентние таблетки роблять за потребою багатошаровими (мексаза, панзинорм).
Одне із завдань створення офіційних комплексних фармакологічних форм-попередження довільного, обмеженого лише прямими протипоказаннями використання випадкових комплексів ліків. Кінцевий результат полипрагмазии завжди відрізняється від очікуваної суми шуканих ефектів, оскільки різноманітні форми взаємодії цих ефектів в організмі і труднопредсказуемости побічні дії.
Крайня складність обліку всіх сторін взаємодії медикаментів вимагає дотримання апробованих, вивірених поєднань. Заслужене поширення набувають тому такі виправдали себе прописи, як краплі Вотчала, 4-компонентна схема лікування нефриту по Кінд-кайдт Сміт (Kindcaid Smith), фіксовані програми в гематології, зазвичай позначаються літерними або цифровими абревіатурами (ЦВАМП, «7 + 3» та ін .).
Імпровізація в складанні індивідуальних схем лікування хворого, довільний вибір поєднань ліків не дозволяють запобігти несподіваних ускладнень терапевтичного втручання, нерідко створюють фармакологічну какофонію.
Не тільки поєднання окремих медикаментів між собою, але навіть їх взаємодія з низкою широко поширених харчових продуктів вимагає обізнаного обліку. Застосування сечогінних тіазидового ряду змушує збагачувати дієту солями калію, прийом тетрацикліну - утримуватися від молока і молочних продуктів, а також фруктів, тому що міститься в них кальцій утворює з цим антибіотиком нерозчинні комплекси. При призначенні інгібіторів моноаміноксидази (ніаламід, нуредал) з раціону харчування виключають сир, вершки, пиво, вино, тому що містяться в них аміни (тирамін) при придушенні МАО мають виражену гіпертензивну дію ( «сирний синдром»).
У геронтологічної практиці застосовують більш обережні, зменшені дози багатьох медикаментів. Ряд препаратів, наприклад дизопірамід з числа антиаритмічнихзасобів, переноситься літніми особами особливо погано. Але в зв'язку з частим наявністю у людей похилого віку декількох захворювань, з приводу яких може проводитися підтримуючу терапію, постає й інша проблема: вибір найбільш необхідних напрямків лікування, а при виникненні гострого захворювання-оцінка доцільності продовження підтримуючої терапії або тимчасового її припинення на період проведення актуального лікування з приводу интеркуррентной хвороби. Тим часом в практиці частіше відбувається щось прямо протилежне: при лікарському огляді, тим більше при стаціонарному обстеженні, виявляється весь комплекс наявних у пацієнта порушень і захворювань, і лікуючий лікар, не вміючи визначити розумні пріоритети, починає лікування по всім виявили лініях. Терапевта сприяють в цьому консультанти інших медичних спеціальностей, у кожного з яких можуть виявитися достатні підстави для призначення лікування. Фармакологічна втручання відбувається наростаючим підсумком, незбалансовано. За один прийом такий пацієнт отримує з рук медичної сестри 10-15 і більше таблеток. Результат такої полипрагмазии можна передбачити тільки-в тому сенсі, що негативні наслідки її більш вірогідні, ніж шукані.
Підвищена обережність необхідна при лікуванні дітей, вагітних жінок, а також при включенні в комплекс внутрішньовенних, крапельних, внутрішньом'язових та інших парентеральних введень.