Незважаючи на швидкий розвиток молекулярно-генетичної теорії, з'ясувати механізм гормонального раку в рамках існуючої моделі так і не вдалося. Саме явище гормонального раку становить певний парадокс для теорії онкогена, оскільки вона передбачає механізм трансформації за рахунок ге-нотоксіческого дії канцерогенів, а гормони негенотоксіч-ни і здійснюють нормальні регуляторні функції в організмі. Чому ж зміна режиму введення гормону і дозування перетворює неканцерогенними гормони в канцерогени?
Механізм гормонального раку умовно ділиться на дві частини, або структури. Перша частина стосується механізмів нейрогормо-нальної регуляції на рівні організму, порушення яких в кінцевому рахунку призводить до надмірної хронічної проліферації і гормонозавнспмой тканини. Ця частина в даний час вивчена досить повно. Таємниця гормонального раку, яка не розкрита в теорії онкогена, пов'язана з другою підструктури, тобто подіями, які слідують за зміною проліфератів-ного режиму тканини і пояснюють онкологічний сенс гормональної стимуляції проліферації. Побудувати теорію гормонального раку з урахуванням всіх сучасних досягнень молекулярної онкології означає виявити універсальний механізм трансформації, який би на основі єдиного принципу пояснював як механізм трансформації в результаті гормональних порушень, так і механізм негормональних пухлин.
Яка логіка або принцип порушення гормональної регуляції, що викликає ефект компенсаторною хронічної проліферації гормонозалежної тканини? Підтримання сталості внутрішнього середовища в організмі здійснюється механізмом негативного зворотного зв'язку. Для здійснення інтеграції дії гормонів служить такий регулятор, як гіпофіз, який контролює активність групи ендокринних залоз. Однак гіпофіз сприймає сигнали переважно гормонального характеру. # 1 042; ся інформація, яка надходить через вегетативну нервову систему, не вловлюється гіпофізом. На рівні гіпофіза не можуть відбуватися і контролюватися регуляторні зміни, потрібні для здійснення поведінкових реакцій. Ці функції здійснюються в гіпоталамусі, в якому відбувається координація вегетативної і ендокринної діяльності.
Механізм негативного зворотного зв'язку проявляється в регуляції інтегральної нейроендокринної системи. Збільшення концентрації гормону на периферії призводить до відповідного зменшення секреції тропного гормону гіпофіза. Наприклад, збільшення тироксину веде до зниження активності щитовидної залози і відновленню в крові рівня тиреоїдних гормонів. І навпаки, витрачання тиреоїдних гормонів на периферії зменшує гальмування секреції тиреотропіну, що підвищує його концентрацію в крові, збільшує стимуляцію щитовидної залози, і тим самим рівновагу відновлюється.
Такі взаємовідносини здійснюються і на рівні гіпофіза, і на більш високому рівні - гіпоталамуса, який виробляє специфічні для гіпофізарних клітин рилізинг-факто-ри / ліберіни, тобто стимулюючі рилізинг-фактори, і стати-ни - гальмують рилізинг-фактори.
Гіпоталамо-гіпофізарний комплекс інтерпретує вплив на організм центральної нервової системи. Порушення функції гормонозалежного органу викликає зміна гормонального балансу багатьох систем. Як правило, слід стимуляція і введення резервів компенсації, спрямованих на відновлення порушеного рівноваги. # 1 042; Виникає компенсаторні, хронічні, проліферативні процеси в ендокріннозавісімом органі. Так, компенсаторне підвищення секреції тиреотропного гормону викликає гіперплазію тканини щитовидної залози з утворенням вузлів проліферації. Такий механізм стимуляції паренхіми щитовидної залози при первинному гіпотиреозі.
Хід подій при розвитку гормонального раку відбувається наступним чином: порушення синтезу, або інактивація гормону периферичної ендокринної залози, призводить до припинення гальмуючого дії на гіпофіз, опосередкованої гіпоталамусом; синтез гормону гіпофіза активується, відбувається гіперстимуляція периферичної залози. Загальна риса різних типів ендокринного канцерогенезу - підвищення вмісту в крові гормону, стимулюючого проліферацію в тканини, яка внаслідок цього зазнає пухлинне перетворення.
Відзначено, що рак молочної залози часто поєднується з певними проліферативними змінами тканини молочної залози, в тканини спостерігаються послідовні зміни епітелію від нормального до злоякісного через різні ступені типовою і атиповою гіперплазії. До посилення проліферації епітелію молочних залоз призводять справжня і помилкова вагітність введення статевих гормонів (естрогенів, прогестерону) в дозах перевищують фізіологічні. Експерименти на тваринах показали, що «ранні, пухлини виникають або безпосередньо з нормальної тканини, або в попередніх гіперпластичних осередках трьох типів - гиперпластических альвеолярних вузликах, ділянках гіперплазії епітелію проток і структурах, відомих як бляшки (Foulds, 1956). # 1 042; дослідженнях був виявлений зв'язок патологічних змін і проліферації епітелію проток: в групах: зло-якісних пухлин проліферативні зміни відзначені в сім разів частіше. Атипические проліферати зустрічалися в 14 разів частіше в групі злоякісних пухлин (Karpas et al. 1963).
Атипова гіперплазія молочної залози становить більшу частину проліферативних зміні. Було показано що гормональна ануляція необхідна не тільки для підтримки атипової гіперплазії, а й для прогресувати до ін-фільтратівного раку (Page et al., 1978).
Виходячи з клінічних спостереженні виявлено закономерность- порушення гормонального профілю у хворих на рак молочної залози впливає на перебіг захворювання і дає підставу припускати взаємозв'язок цих порушенні. # 1 042; Висновки, отриманий на основі узагальнення клінічного матеріалу, полягає в тому, що підвищений або спотворений гормональний профіль пов'язаний з природою раку молочної залози та інших гормоно-завісііих пухлин (Зумофф, 1984). Розглянемо деякі факти, гіпотези з приводу цього поширеного захворювання. Велике число даних свідчить про дефіцит андрогенів надниркових залоз у жінок, хворих на рак молочної залози, в період пременопаузи. Дані дозволяють припускати, що недостатність передує клінічним проявам захворювання. Концепція, що зв'язує рак молочної залози з дефіцитом андрогенів, була висунута Allen і співавт. (1957).
Концепція «АНОВУЛЯТОРНОЮ-лютеальної» · неадекватності була сформульована Grattarola (1964) на підставі даних про морфологічні зміни в ендометрії жінок, які страждають на рак молочної залози. При цьому відзначалася висока частота гіперплазії ендометрія в поєднанні з гіперплазією проток молочної залози. Був зроблений висновок про те, що майже у £ 3 жінок, які страждають на рак молочної залози, наявності тривала естрогенная стимуляція, що може бути наслідком повторних ановуляторних циклів в поєднанні з впливом естрогену і прогестерону.
Sherman і Korenman (1974) припустили, що в основі всіх факторів ризику лежить загальний патофізіологічний механізм: неадекватність лютеальної фази (недостатнє вироблення прогестерону у відповідь на стимуляцію естрогенами в фолікулярного фазі циклу).
«Естрон» гіпотеза була запропонована щодо раку ендометрія і сформульована Siiteri і співавт. (1974). Відповідно до цієї гіпотези, тривалий вплив естрону на ендометрій причинно пов'язано з розвитком передпухлинної атипові гіперплазії ендометрія або раку ендометрія.
Отже, розглянуті клінічні дані і концепції, інтерпретують їх, свідчать про зв'язок між гормональним дисбалансом, компенсаторною гиперстимуляцией проліферації і раком. Інакше кажучи, тривалий промоторних ефект гормонального впливу виявляється достатньою умовою для розвитку пухлини.
Вивчення механізму регуляції розмноження клітин за допомогою методу ауторадіографії дозволило зробити висновок, що гормони є мітотичними регуляторами клітини (Алов, 1964; Єпіфанова, 1965; Лагучев, 1970).
# 1 042; Ліянь гормонів на процеси клітинного ділення залежить як від тривалості дії гормонів, так і від їх дозування.
Це особливо наочно видно на прикладі зміни мітотичної активності епітелію матки протягом астрального циклу.
Роль проліферації як фактора канцерогенезу виявляється на основі наступних кореляцій:
1) дисгормональні пухлини викликають лише ті гормони, які стимулюють проліферативні процеси в нормальних тканинах;
3) підвищена гормональна активність надниркових залоз, особливо секреція ними естрогенів, викликає посилену проліферацію в тканини молочної залози у кастрованих мишей, що створює умови для виникнення раку молочної залози (Самуджян, 1973).
Ряд даних демонструє, що гормональна стимуляція проліферації високого рівня і тривалості є необхідною і достатньою умовою для трансформації. Добре відомі результати дослідів, в яких під капсулу селезінки кастрований самки щура пересаджували яєчники іншої тварини. Орган приживляється і продукував естрогени, але вони потрапляли в v.porta і відразу руйнувалися в печінці, не досягаючи гіпофіза. # 1 042; Внаслідок порушувалася координація функцій обох залоз за механізмом зворотного зв'язку, що приводило до гіперпродукції аденогіпо-фізом гонадотропних гормонів, тобто до підтримки постійно діючого стимулу до проліферації фолікулярного епітелію яєчників. Вже через 157 днів в трансплантаті з'явилися неопластичні клітини жовтого тіла, що перетворювалися в Люті протягом 300 днів. У деяких тварин поряд з лютеоми виникали доброякісні гранульоми (Шапот, 1975).
Подібні дані отримані при вивченні гиперпластических вузликів молочної залози мишей. Ці вузлики виникали в результаті тривалого стимулювання проліферації або естрогенами і прогестероном, або імплантованим гіпофізом. # 1 042; ведення метилхолантрен мишам з гіперпластіческімн вузлами призводило до утворення пухлин в останніх, причому вихід пухлин залежав від інтенсивності проліферації в вузлах (Adamson et al. 1971).
Тривала стимуляція проліферації, яка веде до пухлин молочних залоз, обумовлює посилення секреції гіпофі-Зарн маммотропін, що призводить до різкої стимуляції секреції в епітелії залоз. Розвивається кістозне розширення залізистих структур, освіту незрілих часточок. І навпаки, якщо посилена секреція не супроводжується посиленою проліферацією епітелію молочних залоз, то аномальні структури в молочних залозах не з'являються, а утворення пухлин гальмується.
Таким чином, накопичені дані дозволяють виявити ланцюг послідовних стадій розвитку гормонального раку. Початкова ланка пов'язано з порушенням гормональної регуляції на рівні організму. Результатом такого порушення є тривала хронічна стимуляція проліферації, яка призводить до порушення блокування диференціювання клітин. Фази прискореної проліферації і порушення диференціювання взаємопов'язані і є загальними також і для негормональних пухлин. Отже, специфіка гормонального раку полягає в його першій фазі, тобто механізмі гормонального дисбалансу, в результаті якого ініціюється хронічна проліферація в тканини гормонозалежного органу. Починаючи зі стадії надмірної хронічної проліферації, всі види пухлиноутворення розвиваються за загальним механізмом, описуваного тканинної моделлю.