При артеріальній гіпертонії (АГ) в судинах відбувається потовщення середньої оболонки, зменшення просвіту і збільшення позаклітинного матриксу. Збільшення маси гладком'язових клітин підвищує ступінь вазоконстрикції внаслідок впливу нейрогормонов, призводить до зростання загального периферичного опору, що сприяє стабілізації та посилення АГ. Потовщення стінки і її лейкоцитарна просочування призводить до розвитку і прогресування атеросклерозу.
Виявлено, що структурні зміни середньої оболонки сонної артерії (збільшення товщини комплексу інтима-медіа (ТКІМ) сонних артерій) знаходиться в прямій залежності від рівня підвищення ендотеліну в плазмі крові у хворих АГ, що підтверджує роль ендотеліальної дисфункції у формуванні та прогресуванні процесів ремоделювання в судинному руслі.
За даними численних досліджень, збільшення ТКІМ асоціюється зі збільшенням числа серцево-судинних ускладнень. Цей показник сам по собі є незалежним чинником ризику транзиторних ішемічних атак, мозкових інсультів та інфарктів міокарда. Так, у осіб чоловічої статі з ТКІМ загальних сонних артерій більше 1,17 мм і у жінок, що мають ТКІМ комплексу більш 0,86 мм, ймовірність розвитку транзиторної ішемічної атаки або мозкового інсульту збільшується приблизно в 2 рази. За даними M. # 8200; Bots і співавт. (Роттердамський дослідження), збільшення ТКІМ вже в діапазоні нормальних значень (від 0,75 до 0,91 мм) супроводжується збільшенням відносного ризику розвитку першого інсульту в 4,8 рази. У дослідженні SMART (Second Manifestation of Arterial Disease) при ультразвуковому дослідженні сонних артерій у 2374 хворих з встановленими судинними захворюваннями було виявлено, що збільшення загального ТКІМ асоціюється з високим ризиком судинних епізодів, особливо ішемічного інсульту. Цей зв'язок була незалежна від статі, віку, наявності атеросклеротичних змін сонних артерій і виявлялася у хворих з ішемічною хворобою серця, ураженням периферичних артерій, інсультом та транзиторними ішемічними атаками, що ще раз підкреслює самостійне значення ТКІМ сонних артерій, як незалежного фактора ризику розвитку ішемічного інсульту .
Збільшення цього показника на 0,1 мм асоціюється з підвищенням ризику інфаркту міокарда приблизно на 11%, а в дослідженні ARIC був встановлений зростання частоти розвитку ІХС при збільшенні ТКІМ в діапазоні від 0,6 до 1 мм в 4,3 у чоловіків і в 19 , 5 разів у жінок.
Тісний взаємозв'язок потовщення стінки сонної артерії і ризику розвитку кардіальних і цереброваскулярних ускладнень асоціюється з високою частотою зустрічальності підвищених значень ТКІМ у безсимптомних пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних ускладнень. A. Favre і співавт. показали, що серед 2142 пацієнтів без ознак атеросклеротичного захворювання, але з двома факторами ризику (такими як сімейний анамнез серцево-судинних захворювань, АГ, дисліпідемія, цукровий діабет, надмірна маса тіла, куріння, низька фізична активність) збільшення ТКІМ і атеросклеротичні бляшки виявлені в 59,3% випадків.
У фінському дослідженні OPERA (513 пацієнтів з АГ і 518 осіб без АГ) був виявлений взаємозв'язок між рівнем систолічного артеріального тиску і ТКІМ загальної сонної артерії, при цьому у всіх вікових періодах частота народження атеросклеротичних бляшок була істотно вище у чоловіків, ніж у жінок. Комбінований показник ТКІМ + бляшка тісно корелював з віком, чоловічою статтю, гіперглікемією. У дослідженні Kuopio Ischemic Heart Disease Study у тисячу сто шістьдесят-п'ять чоловіків у віці 42-65 років частота наявності потовщення комплексу інтима-медіа була в 2,61 вище у людей з АГ, ніж з нормальним рівнем артеріального тиску (АТ), а при систолічному АТ> 175 мм рт.ст. відзначалося збільшення частоти наявності в 3,61 рази. У дослідженні ELSA оцінювалася ТКІМ у пацієнтів у віці 45-75 років з діастолічним АТ (ДАТ) - 95-115 мм рт.ст. і систолічним АТ (САТ) - 150-210 мм рт.ст. в 17% випадків виявлено збільшення ТКІМ сонних артерій, в 82% виявлені атеросклеротичні бляшки і тільки в 1% випадків - норма. Вихідна величина ТКІМ коригувати з віком, чоловічою статтю, середньодобовим пульсовим АТ (ПАД) і САД, добової варіабельністю САТ і ПАД, клінічним САД.
Іншими словами, висока прогностична значимість збільшення ТКІМ (часто відзначається у безсимптомних хворих) повинна визначити високу потребу в діагностиці збільшення ТКІМ сонних артерій.
В даний час метою лікування хворих АГ є зниження серцево-судинної смертності та ризику розвитку ускладнень (інфаркту міокарда, інсульту, серцевої і ниркової недостатності). Тому завданнями антигіпертензивної терапії є не тільки зниження АТ до цільового рівня, але і зворотний розвиток поразок органів-мішеней. Цим вимогам повинен відповідати і сучасний антигіпертензивний препарат. В даний час пріоритет в лікуванні АГ відданий комбінованої терапії, перш за все - фіксованим комбінаціям.
Однією з раціональних комбінацій (відносно рідко використовується) є комбінація дигидропиридинового антагоніста кальцію та β-адреноблокатори. Спільне призначення дигідропіридинових антагоністів кальцію і β -адреноблокатов призводить до значного зниження артеріального тиску за рахунок потенціювання ефекту і суттєво зменшує ризик появи побічних ефектів кожного з препаратів. Так, β-адреноблокатори зменшують вираженість активації симпатичної нервової системи, яка може виникнути на початковому етапі лікування антагоністами кальцію дигідропіридинового ряду, тим самим протидіючи розвитку тахікардії. Вони також зменшують частоту виникнення і ступінь тяжкості інших небажаних ефектів дигідропіридинових антагоністів кальцію, пов'язаних з надмірною вазодилатацією (почервоніння шкірних покривів, відчуття жару і ін.). Дигідропіридинові антагоністи кальцію зменшують вираженість брадикардії у відповідь на застосування β-адреноблокаторів. В силу метаболічної нейтральності антагоністів кальцію спільне застосування з β-адреноблокаторами не повинно призводити до розвитку несприятливих метаболічних зрушень.
Дана комбінація показана в першу чергу хворим АГ в поєднанні з ішемічною хворобою серця, так як обидва її компонента мають виражену антиангінальної і антиішемічний активністю. Висока ефективність і безпеку різних комбінацій дигидропиридинового антагоніста кальцію та β-адреноблокатори в порівнянні з монотерапією показана в ряді досліджень.
Найбільш відомою в даний час фіксованою комбінацією дигидропиридинового антагоніста кальцію та β-адреноблокатори є препарат Логімакс. містить метопрололу сукцинату 50 мг і фелодипіну 5 мг. Досліджень, присвячених впливу даної фіксованої комбінації на ТКІМ сонних артерій, в доступній літературі немає.
Однак вплив метопрололу сукцинату, що входить до складу Логімакс, на гальмування атеросклеротичних змін в сонних артеріях вивчено в двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. У дослідженні BCAPS порівнювали вплив метопрололу сукцинату в меншій дозі і плацебо на прогресування потовщення інтими - медії сонних артерій. Через 18 і 36 міс. відзначено достовірно більш повільне збільшення товщини комплексу інтима-медіа сонних артерій в групі метопрололу сукцинату в порівнянні з плацебо. В іншому дослідженні - ELVA вивчали гіпотезу про додаткове антиатеросклеротическая ефекті метопрололу сукцинату в порівнянні з плацебо у пацієнтів з гіперхолестеринемією, які отримували терапію статинами. Через 3 роки в групі метопрололу і раніше відзначена нижча в порівнянні з вихідними даними товщина інтими-медії, тоді як в контрольній групі вона збільшилася, що свідчить про прогресування атеросклеротичного процесу в сонних артеріях.
Антиатеросклеротичний ефект метопрололу сукцинату може бути пояснений кількома факторами. Одним з головних, мабуть, служить пригнічення активності симпатичної нервової системи. Атерогенний ефект симпатичної активації є результатом складної взаємодії гемодинамічних факторів і біохімічних процесів. Зміни на біохімічному рівні (зниження атерогенной активності) внаслідок блокади симпатичних впливів, ймовірно, пов'язані зі збільшенням продукції простациклинов, пригніченням активності тромбоцитів, зниженням афінності ліпопротеїнів низької щільності до протеогликанам судинної стінки і, отже, зменшенням шкідливого впливу на ендотелій.
Позитивний вплив дигідропіридинових антагоністів кальцію по зменшенню ТКІМ сонних артерій підтверджено в ряді великих багатоцентрових досліджень. У дослідженні PREVENT було встановлено достовірне зменшення прогресування ТКІМ сонної артерії майже в 4 рази у хворих, які отримують амлодипін в порівнянні з групою плацебо. У дослідженні ELSA показано, що дигідропіридиновий антагоніст кальцію III покоління лацидипин в порівнянні з β -блокатором атенололом достовірно сповільнював потовщення інтими-медії сонних артерій, причому цей ефект лацидипіну не залежав від ступеня зниження артеріального тиску. У дослідженні INSIGHT встановлено, що терапія ніфедипіном GITS призводить до значимо більшого зниження ТКІМ сонних артерій, ніж терапія ко-амілозідом (гідрохлортіазид і амілорид). Численними експериментальними дослідженнями було доведено, що антагоністи кальцію зменшують площу атеросклеротичного ураження і мають цілу низку протекторних ефектів, що реалізуються за допомогою різних механізмів, не обов'язково пов'язаних з блокадою входу іонів кальцію.
В експерименті показаний антиоксидантний ефект антагоністів кальцію: вони знижують активність перекисного окислення ліпопротеїдів низької щільності. Суттєве значення в реалізації ангіопротекторного ефекту антагоністів кальцію має їх антиагрегантная активність. Поєднання антіагрегантной активності, антиоксидантних та ангіопротекторну властивостей повинно призводити до пригнічення формування атеросклеротичних бляшок.
Таким чином, можна припустити, що позитивний вплив Логімакс на ТКІМ буде реалізовуватися через обидва препарати, що входять до його складу.
Нами обстежено 38 пацієнтів від 44 до 80 років з АГ II-III ступеня, які не отримували антигіпертензивну терапію, як мінімум, за 2 тижні до включення в дослідження. Критерії включення: чоловіки і жінки 18-80 років з АГ II-III ст .; наявність у пацієнтів ураження органів-мішеней, в тому числі потовщення комплексу інтима-медіа сонних артерій. Критерії виключення: залежність від алкоголю, лікарських препаратів; психічні захворювання або недієздатність; відсутність достатньої готовності до співпраці; прогресування АГ протягом останнього місяця; наявність в анамнезі інсульту, минущого порушення мозкового кровообігу, інфаркту міокарда; нестабільна стенокардія або стенокардія напруги I-IV функціонального класу; серцева недостатність I-IV класу за NYHA; порушення ритму і провідності серця; цукровий діабет; куріння; клінічно значиме захворювання дихальних органів, шлунково-кишкового тракту, нервової системи, нирок, гематологічне захворювання, тяжкі ендокринні порушення; паркінсонізм або інші захворювання, що супроводжуються тремтінням м'язів; вагітність, лактація; індекс маси тіла ≥30 кг / м 2.
Після попереднього обстеження пацієнтам був призначений Логімакс (фелодипін 5 мг / метопрололу сукцинат 47,5 мг). Спочатку пацієнти отримували 1 таблетку один раз на добу вранці. Ефективність антигіпертензивної терапії оцінювалася шляхом офісного вимірювання артеріального тиску через 4 тижні терапії. У разі недосягнення цільових значень АТ (менше 140/90 мм рт.ст.) дозу збільшували до 2 таблеток один раз на добу. Якщо ще через 4 тижні АТ не досягало цільових значень або ж відзначалася непереносимість препарату, пацієнти вибували з дослідження.
Протягом 24 тижнів продовжили спостерігатися 36 пацієнтів, які досягли цільових значень «офісного» АТ на 8-му тижні терапії (94,7% з обстежених хворих), 3/4 з них отримували одну, а 1/4 - дві таблетки Логімакс 1 раз на добу вранці. Характеристика обстежених пацієнтів представлена в таблиці 1.
Всім пацієнтам на початку дослідження проводили загальноклінічне обстеження, вимір офісного АТ по Короткову, добове моніторування АТ (ДМАТ), ультразвукове дуплексне сканування сонних артерій з визначенням ТКІМ сонних артерій. Через 24 тижні терапії всім пацієнтам повторно виконувалося ДМАТ, через 48 тижнів лікування - ультразвукове дуплексне сканування сонних артерій.
Через 48 тижнів лікування Логімакс достовірно знижував як систолічний, так і діастолічний АТ (табл.2), при цьому зниження САД склало в середньому 31 мм рт.ст. а ДАТ - 21 мм рт.ст.
У групі Логімакс з 36 хворих потовщення комплексу інтима / медіа відзначено у 17 (47,2%) пацієнтів, з них 10 чоловіків (58,8%) і 7 жінок (41,2%), хворих на артеріальну гіпертензію II ступеня - 6 ( 35,3%), АГ III ступеня - 11 (64,7%), пацієнтів молодше 60 років - 9 (52,9%), ³ 60 років - 8 (47,1%).
Через 48 тижнів у пацієнтів, які перебувають на терапії Логімакс, достовірно зменшилася ТКІМ обох сонних артерій (рис. 1).
З 17 пацієнтів з потовщенням комплексу інтима-медіа правої і лівої сонних артерій через 48 тижнів терапії Логімакс ТКІМ правої сонної артерії прийшла до нормальних значень у 6 (35,3%) пацієнтів (рис. 2). З них чоловіків - 2 (33,3%), жінок - 4 (66,7%), 1 (16,7%) пацієнт молодше 60 років, 5 (83,3%) хворих ≥60 років, 3 (50, 0%) пацієнтів з АГ II ступеня, 3 (50,0%) хворих АГ III ступеня.
ТКІМ правої сонної артерії зменшилася у 6 (35,3%) пацієнтів (з них 5 (83,3%) чоловіків, одна (16,7%) жінка, 6 (100,0%) пацієнтів молодше 60 років, 2 (33 , 3%) хворих АГ II ступеня, 4 (66,7%) пацієнта з АГ # 8200; III ступеня).
ТКІМ правої сонної артерії не змінилася у 4 (23,5%) пацієнтів [3 (75%) чоловіків, однієї (15%) жінки; з них: 2 (50%) пацієнта молодше 60 років, 2 (50%) хворих ≥60 років, 1 (15%) пацієнт з АГ II ступеня, 3 (75%) хворих АГ III ступеня]. ТКІМ правої сонної артерії збільшилася у одного (5,9%) пацієнта (жінка ≥60 років з АГ III ступеня), при цьому цільові значення за даними середньодобових показників ДМАТ у цієї пацієнтки не досягнуті.
ТКІМ лівої сонної артерії прийшла до нормальних значень у 2 (11,8%) пацієнтів (чоловіки і жінки, один пацієнт молодше 60 років, один ≥60 років, один пацієнт з АГ II ступеня, один з АГ III ступеня) (рис. 3 ). Цільові значення за даними середньодобових показників ДМАТ у цих пацієнтів не досягнуті.
ТКІМ лівої сонної артерії зменшилася у 8 (47,1%) пацієнтів (з них 5 (62,5%) чоловіків, 3 (37,5%) жінки, 3 (37,5%) пацієнта молодше 60 років, 5 (62 , 5%) ≥60 років, 3 (37,5%) пацієнта з АГ II ступеня, 5 (62,5%) з АГ III ступеня).
ТКІМ лівої сонної артерії не змінилася у 6 (35,3%) пацієнтів (3 чоловіків, 3 жінок, 4 (66,7%) пацієнтів молодше 60 років, 2 (33,3%) хворих ≥60 років, один пацієнт з АГ II ступеня, 5 хворих АГ III ступеня). ТКІМ лівої сонної артерії збільшилася у одного (5,9%) пацієнта (чоловік молодше 60 років з АГ II ступеня), при цьому цільові значення за даними середньодобових показників ДМАТ у цього хворого не були досягнуті.
Таким чином, у пацієнтів з АГ II-III ступеня фіксований комбінований антигіпертензивний препарат Логімакс продемонстрував високу ефективність - майже 95% -е досягнення цільового АТ. Крім того, даний препарат має органопротектівнимі властивостями: на тлі року лікування Логімакс зменшується ТКІМ сонних артерій, при цьому у частини пацієнтів вона досягла нормальних значень. Можна припустити, що позитивний вплив Логімакс на ТКІМ реалізується через обидва компонента (β-блокатор метопрололу сукцинат і дигідропіридиновий антагоніст кальцію фелодипін), що входять до його складу. Більш широке застосування Логімакс в клінічній практиці дозволить поліпшити ситуацію з лікуванням АГ і, отже, знизити ризик її серцево-судинних ускладнень.
Протягом останнього десятиліття призначення β-адреноблокаторів (БАБ).