Виклад проблеми імуносупресії обмежена в цьому посібнику лише описом препаратів, які в даний час використовуються в практиці трансплантації печінки.
глюкокортикоїди
Глюкокортикоїди були першими препаратами, які стали застосовуватися при пересадці печінки з метою зменшення імунної відповіді. Вони використовуються в комбінації з іншими імуносупресорами в якості підтримуючого лікування для запобігання відторгнення. Вони можуть бути введені в більш високих дозах у вигляді одноразового болюса або у вигляді короткого курсу. Основними препаратами цієї групи є преднизон і метилпреднізолон.
У порівнянні з усіма іншими імуносупресивними агентами, дозуванням стероїдів найбільш легко керувати. Їх вплив на імунну систему дифузне. Тривале застосування високих доз стероїдів викликає зупинку росту дітей і призводить до тяжких косметичних змін, включаючи місяцеподібне обличчя, горб, смуги розтягування шкіри на животі і деформації кісток. Стероїди також створюють сприятливий грунт для розвитку інфекції. Тому зазвичай на стероидную терапію «сиплються прокляття» з боку тих, що вижили пацієнтів.
азатіоприн
Цей пуриновий антиметаболит, похідне 6-меркаптопурин, ефективний для профілактики відторгнення, але не для усунення реакції, коли вона вже виникла. Азатіоприн був першим хіміотерапевтичних агентом, почали широко застосовуватися з 1962 року, але в даний час він використовується лише як допоміжний засіб у складі коктейлів, основою яких є циклоспорин або FK 506 і преднізон.
Азатіоприн дозволяє знизити дози циклоспорину і, відповідно, ризик циклоспоринового нефротоксичности. Препарат має мієлотоксичністю, а тому його застосування повинно супроводжуватися частим контролем числа лейкоцитів в крові. Азатіоприн послаблює імунну реакцію дифузно, на відміну від більш специфічного впливу циклоспорину і FK 506.
Антілімфоцітний глобулін
Антілімфоцітние глобуліни (Алг) представляють собою поліклональні або моноклональні антілімфоідние антитіла, призначені для видалення з циркуляторного русла реципієнта лімфоцитів і їх депонування. Алг використовуються для лікування відторгнення або відразу після операції для профілактики цього ускладнення. Перші Алг були отримані шляхом імунізації кроликів, коней або кіз лімфоїдної тканиною (лімфоцити селезінки, лімфовузлів, тимуса або грудного протока) і шляхом очищення фракції IgG, в якій були виявлені бажані антитіла.
Використання культивованих В-лімфоцитів в якості імунізованих антигену дозволило отримати більш передбачуваний результат. Однак все Алг являють собою складний (поліклональних) відповідь імунної апарату імунізованих тварини і, отже, мішенню для них є дифузне скупчення лімфоїдних та інших клітин реципієнта.
За допомогою гібридомних методу, розробленого в Англії Kohler і Milstein, був запропонований більш досконалий варіант Алг, названий ОКТЗ. Мішенню ОКТЗ є зрілий Т-лімфоцит. З того часу як Cosimi в Англії ввів в клінічну практику ОКТЗ, з'явилася можливість отримувати надзвичайно специфічні моноклональні Алг з різних гібридів. Ці нові похідні можуть вражати субпопуляції Т-лімфоцитів або місця зв'язку цитокина (наприклад, місця зв'язку інтерлейкіну-2). Їх клінічне застосування знаходиться поки що в стадії дослідження.
Ефективність розроблених препаратів Алг не викликає сумнівів, але їх застосування супроводжується високою частотою інфекції, частково вірусної природи, такий як цитомегаловірус (ЦМВ). Крім того, імуноглобулін, отриманий у тварин (навіть моноклональні препарати, отримані у гібридів мишей), веде до швидкої сенсибілізації, імунної елімінації чужорідних протеїнів з прогресуючою втратою біологічної потенції і сприяє розвитку реакцій на чужорідний білок, таких як анафілаксія і сироваткова хвороба з нефритом. Отже, Алг можуть застосовуватися тільки протягом обмеженого періоду часу.
циклоспорин
Циклоспорин продукується на дріжджовий основі Trichoderma polysporum. На відміну від своїх попередників імуносупресорів, він має вибіркову дію - пригнічує активацію Т-хелперних лімфоцитів і пригнічує синтез і активність інтерлейкіну-2, інтерферону та інших цитокінів. Значення цієї специфічності частково втрачається, оскільки дози, які можуть бути використані, обмежені через нефротоксичности, гіпертензії та інших побічних ефектів препарату. Тому циклоспорин комбінується з іншими неспецифічними препаратами, такими як азатіоприн, стероїди і Алг. Проте, циклоспорин надав радикальне вплив на трансплантацію.
Препарат, що продукується Streptomyces tsukubaensis, застосовується в клінічній практиці з початку 1989 року. Хоча за хімічним складом він не має відношення до циклоспорину, проте імунологічні мішені у нього ті ж, що і у циклоспорину. Даний препарат має більший терапевтичний ефект і, хоча часто дається разом зі стероїдами, однак потенційні його властивості достатні для того, щоб він міг призначатися ізольовано (у вигляді монотерапії) в більшості випадків - протягом 1-3 місяців після пересадки печінки.
Можливість уникнути таким чином стероїдної терапії - головне достоїнство цього препарату при трансплантації у дітей. Крім того, гірсутизм (оволосіння) і огрубіння особи, які заподіюють пацієнтам страждання, часто спостерігаються при використанні циклоспорину і рідко - при призначенні FK 506. Хоча, подібно циклоспорину, цей препарат має нефротоксичністю, проте розвиток гіпертензії для нього не властиво.
Ускладнення імуносупресії є наслідком втрати імунологічної захисту і володіють специфічністю, пов'язаної з характером препарату. До найбільш серйозних загальних ускладнень відносяться: (1) інфекція (вірусна, бактеріальна, грибкова і протозойная), (2) лімфоми, які зазвичай представляють собою В-клітинні пухлини, пов'язані з вірусом Епштейна-Барра та (3) висока частота епітеліальної і інших видів нелімфоідних і гематопоетичної малігнізації. Ускладнення, специфічні для різних видів препаратів, перераховані в таблиці.
Токсичність сучасних імуносупресивних препаратів
Специфічні захворювання дитячого віку
біліарна атрезія
Відомо, що під біліарної атрезією мається на увазі вроджена відсутність або недостатня прохідність внепеченочной біліарної системи. Частота цієї патології становить 1 на 8000-15000 новонароджених. У Сполучених Штатах щорічно з'являються на світ приблизно 400 дітей з біліарної атрезією. Два десятиліття тому в практику увійшла портоентеростомія (операція Касаї), призначена для дренування внутрішньопечінкових проток. Дана операція була першим втручанням, яке давало хоч якусь надію жертвам цього важкого захворювання. Однак навіть при зникненні після операції жовтяниці, у більшості хворих розвивається (з різною швидкістю) цироз.
Операція Касаї в той період, коли вона з'явилася, була подібна до дороговказної зірки, оскільки не існувало ніяких альтернативних методів лікування. У зв'язку з цими обставинами вважалося, що успіх операції визначається досягненням продукції жовчі, усуненням або зменшенням жовтяниці, подовженням життя на період більше, ніж кілька місяців, і ознаками розумового і фізичного розвитку.
Однак найчастіше операція продовжувала дитині досить нещасне життя, позбавлену нормального росту і активності, часом без жовтяниці, а іноді і з жовтяницею. Лише одиниці пацієнтів нормально доживали до підліткового або дорослого віку. Навіть при успішно проведеної операції Касаї хворі зазвичай вмирали через кілька років або в кінцевому рахунку вимагали трансплантації.
Попередньо вироблена портоентеростомія може ускладнити подальшу пересадку печінки. У більшості випадків досвідчені хірурги трансплантаційних бригад успішно справляються з технічними проблемами, викликаними попередніми операціями. У значного же числа пацієнтів комбінація портальної гіпертензії і вираженого післяопераційного рубцювання ускладнює трансплантацію печінки і ставить її в ряд найбільш небезпечних втручань в дитячій хірургії. Саме тому в подібних випадках роль операції Касаї оцінюється досить критично.
Можна сказати, що спроба дренування біліарної системи за допомогою операції Касаї, здійснювана досвідченим хірургом, цілком виправдана, якщо печінку виглядає відносно збереженою та інші умови цілком сприятливі. Однак коли печінку серйозно вражена або циротично змінена, портоентеростомія більше приносить шкоди, ніж користі.
Твердження про те, що операція Касаї дозволяє виграти час для зростання пацієнта і досягнення нею певних розмірів, в даний час втрачає силу, оскільки ця мета занадто часто не досягається, а, крім того, в зв'язку з чітко серйознішими успіхами трансплантації у маленьких пацієнтів. Пересадка печінки - єдиний метод, який дозволяє призупинити хвороба, надати умови для нормальної функції печінки, нормального розвитку і повної реабілітації. Привабливість трансплантації як первинного методу лікування настільки велика, що проти неї дуже важко встояти.
Артеріопеченочная дисплазія
Артеріопеченочная дисплазія (синдром Allagille) являє собою генетичну патологію, передану через аутосомно-домінантний ген з різною експресією і пенетрантністю. Вона характеризується комбінацією широкого чола, загостреного підборіддя, вертебральних аномалій, стенозу легеневої артерії і холестазу. Операція Касаї в таких випадках не відображено. Характерно досить повільне, в порівнянні з біліарної атрезією, прогресування ураження печінки. В кінцевому рахунку зазвичай виникають показання для трансплантації. Для оцінки стану серцево-судинної системи часто буває необхідна ангіографія.
Вроджені порушення метаболізму
Лікувати хворих з порушеннями метаболізму можливо шляхом забезпечення їх фенотипически нормальної печінкою. Деякі продукти печінкового синтезу після пересадки печінки незмінно зберігають свою початкову метаболічну специфічність. Ці спостереження дозволили переконатися в тому, що пересадка печінки могла б стати кардинальним вирішенням проблеми лікування вроджених порушень метаболізму, які частково або повністю є наслідком недостатності специфічних печінкових ензимів або результатом синтезу в печінці аномальних продуктів.
Ці очікування були виправдані у більшості пацієнтів, частина яких спостерігалася протягом тривалого часу - до 19 років після трансплантації. При інших же порушеннях, патогенез яких був недостатньо зрозумілий, пересадка сама по собі ставала потужним дослідницьким інструментом, показуючи межі корекції за допомогою нової печінки і проливаючи світло на інші механізми, за допомогою яких корекція цих розладів могла бути виконана.
У більшості реципієнтів вроджені порушення метаболізму були причиною ураження печінки, а тому показаннями, цілком традиційними, до її пересадці з'явилися печінкова недостатність або розвиток злоякісних пухлин. Однак все більш зростаюче число пересадок виконується тільки і виключно з метою корекції самих вроджених метаболічних порушень. У багатьох з цих пацієнтів віддалена печінку анатомічно виглядає нормальною.
Хоча і у дітей вірусний гепатит В (ВГВ) може викликати блискавичну або хронічну печінкову недостатність, що визначає необхідність пересадки печінки, однак в основному подібні ситуації переважно зустрічаються у дорослих пацієнтів. Спроби пересадки печінки при даній патології ускладнювалися рецидивом захворювання вже в новій печінки, часто вимагали ретрансплантаціі. Не існує ніяких реальних надійних способів, що дозволяють запобігти рецидив.
У тих випадках, коли робилися спроби кількох трансплантацій, прогресування захворювання в новій печінки з кожним разом ставало все більш стрімким. Активна і пасивна імунізації і лікування інтерфероном-а в більшості випадків не впливали на результат. Однак після трансплантації близько 20% наших пацієнтів позбулися ВГВ-поверхневого антигену (ГВпАг). Майже у всіх цих успішно вилікуваних хворих операція була проведена на тлі мінімальних ознак вірусної реплікації.
Гепатит С (не-А і не-В) - основна вірусна причина хронічного активного гепатиту, що обумовлює необхідність трансплантації. Вірус може також викликати і рецидив захворювання в успішно (у всіх інших відносинах) пересадженими печеночном алотрансплантатом. Застосування з метою епідеміологічного дослідження серологічних тестів можливо тільки протягом 1 року. Однак тести допомагали встановити той факт, що застосування інтерферону-а може бути ефективним в лікуванні рецидиву захворювання. Якщо підозрюється рецидив гепатиту, необхідно провести диференціальну діагностику з відторгненням. Це не завжди просто, навіть при проведенні біопсії.
Первинні злоякісні пухлини печінки
Непроявлявшіеся, а тому неподозреваемие пухлини, несподівано виявляються під час трансплантації, яка проводиться в кінцевій стадії ураження печінки, називають випадковими. Вони рідко рецидивують.
Вроджені порушення метаболізму, які лікувалися шляхом трансплантації печінки
К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер