Єлизавета Павлівна Панченко
Докт. мед. наук, Інститут кардіології ім. А.Л. Мясникова РКНПК МОЗ РФ
Історія тромболітичної терапії
Механізм дії, оцінка ефективності та ускладнень тромболітичної терапії
Антитромботична терапія при інфаркті міокарда (ІМ) повинна бути спрямована на якнайшвидше відновлення прохідності інфаркт-зв'язаної артерії (ІСА), а також на боротьбу з реокклюзій коронарної артерії. Для розчинення тромба, окклюзірующего артерію, використовують тромболітичні препарати, для підтримки прохідності коронарної артерії - різні класи антитромботичних засобів: препарати, що інгібують функцію тромбоцитів, а також утворення і інактивацію ключового ферменту згортання - тромбіну.
Ефективність тромболізису більшою мірою проявляється у найбільш важких хворих ІМ і зростає пропорційно збільшенню ризику смерті. Так, кількість врятованих життів на 1000 пролікованих хворих при систолічному артеріальному тиску нижче 100 мм рт. ст. і частотою серцевих скорочень вище 100 ударів в хвилину - 62, при блокаді ніжок пучка Гіса - 49, при передньому ІМ - 37, в той час як при нижньому ІМ - 8; при наявності цукрового діабету - 37, а при його відсутності - 15.
При безумовну перевагу раннього тромболізису пізній тромболізис, проведений стрептокіназою в перші 12-24 годин від початку симптомів ІМ, також здатний зменшити смертність за 5 тижнів спостереження на 19% (ISIS-2). За даними дослідження LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy), при пізньому тромболізис тканинним активатором плазміногену (ТАП) смертність за 35 днів спостереження знижується на 27%. Серед можливих механізмів позитивного впливу пізнього тромболізису розглядають вплив на електричну стабільність міокарда, механізми ремоделювання лівого шлуночка і виникнення аритмій.
Геморагічні ускладнення є серйозною проблемою тромболітичної терапії - їх частота становить в середньому близько 0,7%, причому 0,4% припадає на найбільш грізні ускладнення - геморагічні інсульти. Висловлювалася думка, що наявність у хворого віку старше 65 років, маси тіла менше 70 кг, артеріальної гіпертонії в анамнезі, а також використання ТАП як тромболітики можна розглядати в якості факторів ризику геморагічного інсульту.
Протипоказання до тромболізису поділяють на абсолютні і відносні. До абсолютних відносять інсульт, травму або велику операцію, перенесені в попередні 3 тижні, кровотеча з шлунково-кишкового тракту в попередній місяць, епізоди геморагічного діатезу в анамнезі, аневризму аорти. До відносних - минуще порушення мозкового кровообігу в попередні 6 міс, терапію непрямими антикоагулянтами, вагітність, пункцію великих некомпрессіруемих судин, травми після реанімації, рефрактерную артеріальну гіпертонію (систолічний артеріальний тиск вище 180 мм рт. Ст.) І недавно проведену лазеротерапію сітківки ока.
Стрептокиназа і альтеплаза (ТАП) - найбільш вивчені і застосовуються тромболітики
Стрептокиназа - білок, що отримується з гемолітичного стрептококу групи С. Механізм дії стрептокінази полягає в освіті еквімолярної комплексу з плазміногеном. Після цього в результаті внутрішніх перетворень в молекулі плазміногену відкривається актівнийцентр, і комплекс стрептокіназа-плазміноген набуває здатності активувати плазміноген в плазмін, який і фрагментірует фібрин тромбу до ПДФ. Плазмін фрагментірует не тільки фібрин, а й фібриноген, що циркулює в крові, чим і пояснюється його зниження на тлі тромболізису. Через антигенних властивостей стрептокіназа може викликати анафілактичні реакції, частота яких становить до 0,1%.
Тканинної активатор плазміногену (альтеплаза, комерційна назва "Актилізе") являє собою фермент, який синтезується ендотелієм і здатний перетворювати плазміноген в плазмін у присутності фібрину. Активність ТАП залежить від фібрину, ТАП має короткий період напіввиведення в плазмі крові і регулюється специфічним інгібітором ІТАП-1 (див. Малюнок). Активація ТАП відбувається на поверхні фібрину, при цьому утворюється плазмін захищений від дії специфічного інгібітора антиплазміну (див. Малюнок).
Альтеплаза є на відміну від стрептокінази фібрин-селективним препаратом, має здатність розчиняти стійкі до лізису тромби і не викликає різкого зниження плазміногену. Крім того, ТАП - фізіологічний активатор плазміногену і не володіє алергенними властивостями. На введення ТАП які не виробляються антитіла, його можна вводити повторно. На відміну від стрептокінази ТАП рідше викликає гіпотонію і шок. Механізм дії ТАП умовно можна розділити на три етапи: 1) ТАП зв'язується з плазміногеном, що знаходяться на фібрин, утворюючи потрійний комплекс; 2) ТАП сприяє проникненню плазміногену у фібрин, перетворюючи плазміноген в плазмін; 3) утворюється плазмін розщеплює фібрин до ПДФ і тим самим руйнує тромб.
Крім впливу на смертність важливим критерієм ефективності тромболітичної препарату є ступінь відновлення коронарного кровотоку в ІСА. В даний час для оцінки ступеня відновлення коронарного кровотоку користуються класифікацією TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), відповідно до якої 0-я і 1-я ступеня відновлення кровотоку відповідають оклюзії ІСА, 2-а і 3-я ступеня - відновлення прохідності ІСА, причому оптимальною є 3-й ступінь, що характеризується наявністю нормального антеградного кровотоку в сегменті, розташованому за стенозом.
У дослідженні GUSTO-I було встановлено, що чим краще відновлюється прохідність ІСА, тим краще прогноз хворих ІМ. В цьому ж дослідженні було показано, що прискорене введення ТАП з одночасним призначенням гепарину і аспірину має переваги перед стрептокіназою щодо прохідності ІСА. 3_я ступінь (по TIMI) відновлення кровотоку (нормальний антеградний кровотік) за 90 хв була відзначена у 54% хворих, які отримали ТАП, проти 30% хворих, які отримали стрептокиназу (p <0,0001). По частоте реокклюзий за 5–7 дней наблюдения группы не различались.
Шляхи підвищення ефективності тромболітичної терапії
Відомо, що у 10-15% хворих на ІМ тромби в коронарних артеріях стійкі до дії тромболітиків, тому важливим є пошук шляхів підвищення ефективності тромболізису при ІМ. Крім застосування тромболізису на догоспітальному етапі з метою більш раннього його початку перспективним є пошук нових тромболітичних агентів. Після визначення структури молекули ТАП і вивчення функції її різних доменів пошук нових препаратів був пов'язаний зі створенням рекомбінантних молекул ТАП з відсутністю певних доменів або зі створенням мутантних молекул. Рекомбінантний активатор плазміногену (ретеплаза) відрізняється від ТАП відсутністю в молекулі трьох доменів (Крінгл-1, EGF і домену зв'язування з фібронектином), що, на думку творців, забезпечує препарату меншу спорідненість до фібрину на поверхні тромбу і бJольшую можливість проникати всередину тромбу. Крім того, у ретеплази більше, ніж у ТАП, період напіввиведення, що дозволяє ввести препарат швидше і в меншому дозуванні.
Дослідження GUSTO_III (The Global Use of Strategies to Open Occluded coronary arteries_III), що включило більше 15000 хворих в перші 6 год ІМ, було спеціально сплановане для порівняння ефективності альтеплази (ТАП) і ретеплази. У цьому дослідженні ретеплаза не виявлено переваг перед альтеплаза щодо смертності за 30 днів спостереження, яка відповідно склала 7,47 і 7,24% (p = 0,61). Ніяких переваг ретеплази не було виявлено при окремому розгляді хворих в залежності від локалізації ІМ і початку терапії. Варто відзначити, що в групі що одержували ретеплази з початком терапії через 4-6 год від появи симптомів ІМ відзначалася тенденція до збільшення смертності за 30 днів спостереження - 9,7 проти 7,9% в групі отримували альтеплаза (р = 0,07). Таким чином, єдиною перевагою ретеплази виявився спосіб її введення у вигляді двох внутрішньовенних болюсов по 10 од. з інтервалом в 30 хв у порівнянні з 90_мінутной інфузією альтеплази. Тенектеплаза - мутантна форма ТАП з заміною трьох амінокислот в різних доменах, що призвела до 8-кратного збільшення періоду напіввиведення в порівнянні з ТАП, збільшенню специфічності до фібрину і стійкості до природного інгібітора тканинного активатора плазміногену (ІТАП-1, див. Малюнок) - остання у тенектеплази в 200 разів вище, ніж у ТАП. Порівняння ефективності тенектеплази з "золотим" стандартом тромболітичної терапії - ТАП - у хворих на ІМ проводилось в дослідженні ASSENT-2 (The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic-2), що включив майже 17000 хворих в перші 6 год ГІМ. Тенектеплаза вводилася одноразовим болюсом в дозі 0,5 мг / кг за 5-10 с, альтеплаза за прискореною схемою. Всі хворі отримували аспірин і гепарин. За частотою первинної кінцевої точки, яка включала всі випадки смерті за 30 днів, групи повністю співпали, криві виживання для отримували тенектеплази і альтеплаза за 30 днів спостереження практично наклалися один на одного. Таким чином, і в разі тенектеплази, всупереч очікуванням, єдиною перевагою в порівнянні з альтеплаза виявилося зручність введення препарату.
Тромболітична терапія входить до переліку стандартних заходів при крупноочаговом ІМ. Встановлено, що при її використанні в перші 6 годин від початку ІМ вона рятує потенційно некротизований міокард, покращує функцію лівого шлуночка і, найголовніше, знижує показники смертності.
Стрептокиназа і альтеплаза (тканинний активатор плазміногену) є найбільш широко вживаними тромболітиками. Проте, є дані, що вказують на певні переваги альтеплази перед стрептокіназою, які полягають в фібріноспеціфічності альтеплази, більш швидкому відновленні прохідності ІСА, відсутності алергенних властивостей, можливості повторно використовувати препарат, а також в більшої ефективності щодо зниження смертності. Єдиним обмеженням для широкого застосування альтеплази в Росії є вартість препарату, що перевищує вартість стрептокінази.