Взаємозв'язок ожиріння з порушеннями вуглеводного обміну, в тому числі на цукровий діабет (ЦД) 2 типу, продовжує представляти великий інтерес перш за все у зв'язку з необхідністю розробки ефективних підходів до профілактики ураження органів-мішеней -
І. Кутиріна, д.м.н. професор, Е. Краснова, Е. Федорова, В. Фомін, к.м.н. Московська медична академія ім. І.М. Сеченова
Взаємозв'язок ожиріння з порушеннями вуглеводного обміну, в тому числі на цукровий діабет (ЦД) 2 типу, продовжує представляти великий інтерес перш за все у зв'язку з необхідністю розробки ефективних підходів до профілактики ураження органів-мішеней - серцево-судинної системи і нирок, тим більше що сьогодні вже можна з упевненістю говорити про наявність загальних механізмів формування серцево-судинних ускладнень і нефропатій метаболічної природи [1].
Встановлено, що індуктори неімунних шляхів прогресування ураження нирок - ангіотензин II (АТII), ліпопротеїди низької (ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ЛПДНЩ) [16], ендотелін-1 (ЕТ1), реактогенність субстанції кисню і перекису, а також сечова кислота і кінцеві продукти глікірованія одночасно сприяють розвитку генералізованої ендотеліальної дисфункції і таким чином призводять до стійкої вазоконстрикції і активації тромбогенеза, наслідком яких є гострий інфаркт міокарда і порушення мозкового кровообігу. Збільшення продукції багатьох з названих медіаторів характерно для ожиріння.
Разом з тим результати досліджень останніх років свідчать про те, що адипоцити секретують велику кількість щодо специфічних біологічно активних речовин, здатних безпосередньо брати участь в патогенезі ураження органів-мішеней незалежно від наявності порушень вуглеводного обміну. Найбільш інтенсивна ендокринна функція властива вісцеральної (бурого) жирової тканини, яка багато иннервирована і має великої капілярної мережею. Саме тому вісцеральний тип ожиріння, що характеризується надлишком бурої жирової тканини, розглядають як прогностично найбільш несприятливий.
Фактори пошкодження ниркової тканини, що виробляються адипоцитами
Встановлено, що розвиток і прогресування ураження нирок при ожирінні реалізуються за участю деяких гормонів, факторів росту і цитокінів, що продукуються безпосередньо адипоцитами [15]. В даний час найбільш вивчена роль лептину, а також фактора некрозу пухлини # 945 (ФНП # 945), інгібітора активатора плазміногену 1 (PAI1) і АТII.
Лептин - гормон пептидної природи - синтезується адипоцитами пропорційно масі жирової тканини і грає ключову роль в гомеостазі енергії, сигналізуючи головного мозку про запаси жирової тканини і, таким чином, будучи представником групи гормонів насичення.
Лептин взаємодіє зі специфічними рецепторами в гіпоталамусі, що призводить до пригнічення орексігенних нейропептидів і стимуляції синтезу декількох факторів, що пригнічують апетит.
Відомо, що лептин регулює гомеостаз жирних кислот, оберігаючи тканини від ектопічного накопичення ліпідів (ліпотоксікоза). У хворих на ожиріння виявляють гіперлептинемія, яка не супроводжується розвитком очікуваного ефекту - зниженням споживання їжі і збільшенням витрат енергії. Мабуть, це вказує на що формується у хворих на ожиріння резистентність до даного гормону. При лептинорезистентності активується перекисне окислення вільних жирних кислот, що може стимулювати розвиток ліпотоксіческіх порушень: інсулінорезистентності, ендотеліальної дисфункції, оксидативного стресу. В умовах вісцерального ожиріння і лептинорезистентності цей гормон впливає на кальцифікацію судин, акумуляцію холестерину клітинами судинної стінки, підвищення тонусу симпатичної нервової системи.
Рецептори до лептину виявляють в клітинах канальцевого епітелію. Наслідком їх стимуляції є збільшення діурезу і натрійурез, при цьому рівень артеріального тиску і екскреції калію з сечею не змінюються. У роботах останніх років показано, що при ожирінні лептин може індукувати продукцію колагену I типу мезангіального клітинами і фіброгенез в ниркової тканини, стимулювати проліферацію ендотеліоцитів і гладких м'язів судин, опосередковано викликаючи гіпертрофію клубочків [10].
ФНО # 945 ;, що вважається одним з основних індукторів інсулінорезистентності, найбільш активно утворюється в адипоцитах вісцеральної жирової тканини. Будучи одним з ключових прозапальних факторів, він стимулює активацію ядерного фактора транскрипції c подальшим збільшенням синтезу ЕТ1 в мезангіальних клітинах нирок і активацією процесів проліферації і склерозу в ниркової тканини [5].
Крім того, ФНП # 945 належить ключова роль в активації продукції PAI1. При нормальній масі тіла його синтез відбувається переважно в гепатоцитах і ендотеліальних клітинах, в меншій мірі - в клітинах гладкої мускулатури і тромбоцитах. Доведено, що при ожирінні підвищується експресія гена PAI1 в жировій тканині сальника, що стає одним з провідних джерел надлишку цього маркера ендотелійзалежного ланки гемостазу в плазмі поряд з ЛПНЩ і ЛПДНЩ, що сприяє тромбоутворення і порушень мікроциркуляції [4].
Вісцелярна жирова тканина синтезує і секретує ангиотензиноген, що перетворюється під впливом локально що виділяється реніну і ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) в АТII. Останній регулює диференціювання клітин жирової тканини, а також сприяє збільшенню плазмової концентрації лептину. Припускають, що, викликаючи стійку вазоконстрикцию, АТII сприяє зниженню перфузії жирової тканини, що, в свою чергу, веде до порушення обміну глюкози і вільних жирних кислот в адипоцитах і згодом - до поглиблення інсулінорезистентності [9].
АТII, в тому числі його локально-нирковий пул, стимулює проліферацію мезангіальних клітин і продукцію ними колагену, факторів хемотаксису і трансформуючого фактора росту # 946; 1. які сприяють наростанню макрофагальной інфільтрації, тубулоинтерстициального запалення і фіброзу і в підсумку - прогресуванню гломерулосклероза. Крім того, АТII може безпосередньо збільшувати проникність базальної мембрани клубочків, таким чином сприяючи наростанню протеїнурії.
Викликаючи спазм переважно виносить артеріоли, АТII обумовлює підвищення внутриклубочкового тиску і збільшення градієнта ниркового транскапиллярного тиску. Спазм клубочкової артерій може призводити до перерозподілу крові в нирці: збільшується шунтування її в судини ниркових пірамід, що веде до часткової ішемії структур ниркової кори.
Механізми пошкодження нирок при ожирінні
ендотеліальна дисфункція
В умовах метаболічних і гемодинамічних порушень епітеліоцити клубочків, ниркових канальців, а також мезангиоцитов клубочків виробляють ЕТ1, по силі вазоконстрикції перевершує АТII. Нирки є одним з головних органів-мішеней системи ендотеліну: багато видів ниркових клітин мають на поверхні рецептори до ендотеліну. Крім того, внутрішньониркові артерії характеризуються найбільшою (в порівнянні з іншими органами) чутливістю до ЕТ1. Як і АТII, ЕТ1 викликає спазм артеріол клубочків, причому спазм еферентної артеріоли більш виражений, ніж ступінь звуження афферентной.
Поряд зі здатністю модулювати тонус судинної стінки ЕТ1 має властивості фактора росту, стимулюючи проліферацію мезангіальних клітин, гладких м'язів судин, фібробластів і ендотеліальних клітин і підсилюючи вироблення фібронектину і колагену IV типу мезангіального клітинами, а також синтез розчинного і нерозчинного фібрину гладком'язовими клітинами судин. В експерименті показано, що пролиферативное дію ЕТ1 не пов'язане з безпосереднім впливом на рівень АТ: збільшення швидкості розвитку гломерулосклероза, інтерстиціального фіброзу і прогресуюче зниження функції нирок спостерігаються і при нормальних величинах системного АТ [11].
Олігонефронія
Відомо, що в нормі в кожній нирці міститься приблизно 1,0-1,2 млн клубочків. Вроджена зменшення загального числа нефронів навіть на 20-25% призводить до вираженої гіпертрофії функціонуючих нефронів, гіперфільтрації, подальшому розвитку гломерулосклероза і хронічної ниркової недостатності (ХНН) [7].
При розвитку ожиріння загальна площа поверхні фільтрації звичайного числа нефронів не здатна довго инактивировать надлишок гормонів, що виробляються жировою тканиною. В результаті навіть при нормальному при народженні числі нефронів в нирках розвивається стан відносної олігонефроніі (відносний дефіцит маси нефронів), тобто зниження маси функціонуючої тканини нирок у порівнянні із загальною масою тіла. Відносний дефіцит нефронів веде до підвищеної фільтраційної навантаженні (гіперфільтрації) з подальшими гіпертрофією і гіперплазією клітин клубочків - мезангиоцитов і ендотеліоцитів. Коефіцієнт ультрафільтрації при цьому нормалізується, проте в подальшому при триваючому збільшення обсягу жирової тканини відбувається поступове виснаження функціонального ниркового резерву.
гиперинсулинемия
Істотний внесок у формування стійкої гіперфільтрації у хворих на ожиріння вносить також гіперінсулінемія. Встановлено, що інсулін індукує дилатацію афферентной клубочка, тим самим сприяючи підвищенню внутриклубочкового тиску. Крім того, участь інсуліну в розвитку гіпертрофії клубочків і гломерулосклероза при ожирінні реалізується і через активацію синтезу деяких факторів росту і фиброгенеза [8].
Таким чином, розвиток ураження нирок реалізується за участю декількох механізмів, обгрунтованість усунення кожного з яких потребує подальшого уточнення.
Діагностика ураження нирок при ожирінні
Важливим діагностичним методом оцінки стану нирок є тест на МАУ, який слід виконувати при відсутності збільшення екскреції білків з сечею за даними рутинних методів дослідження.
При УЗД можливо виявлення ознак нефролитиаза, як правило, уратного.
Практично у всіх хворих з збереженій азотовидільної функції нирок визначається гіперфільтрація. Для її розрахунку переважно використовувати формулу Cockroft-Gault.
Функціональний стан нирок оцінюють за допомогою сцинтиграфії, яку для визначення функціонального ниркового резерву можна доповнювати гострої фармакологічної пробій з каптоприлом. Даний метод дозволяє уточнити стан внутрішньониркової гемодинаміки, виявляючи субклиническую ішемію ниркової тканини, гиперфильтрацию, виснаження функціонального ниркового резерву, і, таким чином, може бути використаний для оцінки необхідності призначення препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів АТII ).
Лікування ураження нирок хворих на ожиріння
Специфічні методи лікування ураження нирок при ожирінні не розроблені. В першу чергу слід проводити корекцію супутніх обмінних порушень - дислипопротеинемии, інсулінорезистентності та / або ЦД 2 типу, уратного дісметаболізма [2].
Для зниження маси тіла доцільно використання немедикаментозних заходів. Показано зниження калорійності їжі, виправдане з точки зорі корекції порушень обміну вуглеводів, сечової кислоти і дислипопротеинемии. Слід підкреслити, що голодування, нізкобелковую дієта і обмеження прийому рідини небезпечні в зв'язку з ризиком розвитку кахексії і наростання сироваткового рівня сечової кислоти. Підбір дієти слід здійснювати індивідуально. Всім хворим на ожиріння показано різке обмеження споживання солі (в ідеалі - без солі дієта).
У лікуванні ожиріння широко використовують і лікарські методи лікування, перш за все блокатор кишкової і панкреатичної ліпаз - орлістат. У контрольованих дослідженнях продемонстровані можливості цього препарату в корекції дислипопротеинемии, підвищеного артеріального тиску, а також його здатність попереджати розвиток ЦД 2 типу, що дозволяє припускати істотність нефропротективное ефекту орлістату. Однак у реципієнтів ниркового трансплантата орлістат слід призначати з обережністю в зв'язку з можливістю значного зменшення всмоктування циклоспорину А в кишечнику.
У хворих з АГ і МАУ або протеїнурією виправдане використання інгібіторів АПФ і / або блокаторів рецепторів АТII в зв'язку з можливістю істотного нефропротективное ефекту [12]. При ожирінні можна також припустити нефропротективное дію антагоністів ЕТ1, однак ефективність і безпеку препаратів цієї групи потребує подальшого уточнення в контрольованих клінічних дослідженнях.
Таким чином, ураження нирок при ожирінні можливо і при відсутності супутніх метаболічних порушень (гіперурикемії, гіперглікемії) або мінімальної їх вираженості. Формування нефропатії, щодо специфічним морфологічним варіантом якої вважають ФСГС, а клінічною ознакою - наростаючу екскрецію білків (переважно альбуміну) з сечею за відсутності нефротичного синдрому, при ожирінні пов'язують з дією гормонів і медіаторів запалення, секретується адипоцитами, особливо що відносяться до бурої жирової тканини. Крім того, ожиріння - один з чинників несприятливого прогнозу при більшості хронічних прогресуючих захворювань нирок, а також у хворих, які перебувають на програмному гемодіалізі, і у реципієнтів ниркового трансплантата. Профілактика ниркової недостатності при ожирінні полягає в зниженні підвищеної маси тіла за допомогою немедикаментозних (низькокалорійна дієта) і медикаментозних заходів; з патогенетичних позицій представляється виправданим застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів АТII, а також антагоністів ЕТ1.