Renzo Guerrini Division of Child Neurology and Psychiatry, University of Pisa and IRCCS Fondazione Stella Maris, Pisa, Italy.
Механізм дії вальпроєвоїкислоти
Вальпроєва кислота має складний механізм дії: вона впливає як на медіаторно-залежні, так і на медіаторно-незалежні клітинні процеси [13]. Беручи до уваги різні молекулярні і клітинні явища, які лежать в основі різних типів нападів, широкий протиепілептичний ефект вальпроєвої кислоти може пояснюватися поєднанням клітинного і нейрофизиологического механізмів дії. В результаті впливу вальпроєвоїкислоти на певні зони, які ймовірно мають епілептогенному властивостями, активність нападів може бути пригнічена на різних етапах її формування [13].
Є дані про те, що вальпроєва кислота підвищує обмін # 947; -аміномасляной кислоти, потенціюючи її ергічну функцію в певних зонах головного мозку [14]. Таким чином, вплив вальпроєвої кислоти на нейрони збудження здійснюється за допомогою NMDA-рецепторів, що є важливим в досягненні противосудорожного ефекту. потенціювання # 947; -аміномасляной кислоти і придушення глютаматних NMDA-рецепторів пояснюють придушення фокальних і генералізованих рухових припадків [13].
Фармакокінетика
Абсорбція. Що стосується дорослих, вальпроєва кислота добре розчиняється в кухонної солі, а також добре і швидко всмоктується при прийомі всередину. У порівнянні з парентеральними формами біодоступність пероральної вальпроєвоїкислоти становить приблизно 90-100% залежно від препарату [16-17]. Прийом вальпроєвоїкислоти під час прийому їжі уповільнює швидкість всмоктування, але не впливає на загальну біодоступність [18].
Метаболізм. Вальпроєва кислота являє собою жирну двухцепочечную кислоту, яка практично повністю метаболізується в печінці. Метаболізм здійснюється, головним чином, в мітохондріях # 946; -Окислення і глюкуронідація [23]. Менше 3% прийнятої дози виводиться нирками в незміненому вигляді [24].
Взаємодія препаратів. Мікросомного кліренс вальпроєвоїкислоти стимулюється фенітоїном, барбітуратами (фенобарбіталом, примидоном) і карбамазепіном; вони сприяють зменшенню періоду напіввиведення вальпроєвоїкислоти. У таблиці 1 перераховані препарати, які впливають на фармакокінетику вальпроєвоїкислоти. При призначенні вальпроєвоїкислоти з індукторами ферментів необхідно збільшувати дозу препарату для досягнення терапевтичної концентрації в крові. Ацетилсаліцилова кислота витісняє вальпроєву кислоту з білків плазми крові [29].
Вальпроєва кислота може впливати на концентрацію інших препаратів в плазмі крові шляхом витіснення з білків плазми крові або пригніченням метаболізму в печінці [18]. Такий ефект може привести до збільшення плазмових концентрацій фенобарбіталу, фенітоїну, карбамазепіну, етосуксимід, ламотриджину, топірамату, фелбамату і діазепаму. Вальпроєва кислота знижує кліренс фенітоїну, карбамазепіну і в деякій мірі етосуксимід, а також впливає на метаболізм барбітуратів. Спостерігаючи за концентрацією в плазмі крові паралельно діючих індукторів ферментів, можна виявити початкові симптоми медикаментозної інтоксикації, пов'язані з неспецифічним пригніченням лікарського метаболізму за допомогою вальпроєвоїкислоти [30].
Дози і призначення
Добова доза вальпроєвоїкислоти у дітей повинна відповідати віку й маси тіла, хоча слід також брати до уваги різні особливості клінічної реакції на препарат. Терапію слід починати з низьких доз. Як правило, початкова доза становить 10-15 мг / кг / добу. Згодом слід поступово збільшувати дозу на 5-10 мг / кг / добу до досягнення оптимального клінічного ефекту. При призначенні вальпроєвоїкислоти в якості монотерапії дітям оптимальний клінічний відповідь досягається при підтримуючій дозі понад 30 мг / кг / добу [31]. У разі, коли не вдалося досягти контролю нападів, доза може бути збільшена. Дітям молодшого віку, як правило, необхідно призначати відносно більш високі дози препарату [28]. При використанні вальпроєвоїкислоти в якості додаткової терапії дози рекомендується приблизно такі ж. При одночасному застосуванні з препаратами, що підвищують ферментну активність, необхідно призначати більш високі дози [28]. Якщо пацієнт отримує добову дозу, що перевищує 40 мг / кг, необхідно контролювати концентрацію препарату в плазмі крові і показники крові [19].
Зниження потенціалу при погіршенні перебігу нападів в результаті лікування вальпроатом
У дітей, які страждають на епілепсію, часто зустрічаються періоди погіршення перебігу нападів і можуть з'явитися як спонтанно, так і бути спровокованими побічними ефектами ПЕП (або пов'язані з дозуванням, або з ідіосинкразією). Проте, існують очевидні підстави того, що ПЕП здатні провокувати аггравацию (табл. 4) за допомогою простих фармакодинамических механізмів.
Побічні ефекти і токсичність
Незважаючи на те що вальпроєва кислота при короткочасному і тривалому використанні, як правило, добре переноситься пацієнтами і має сприятливий профіль толерантності, на сьогоднішній день в виданих публікаціях є відомості про побічні ефекти і токсичності в окремих клінічних дослідженнях.
Вплив на ЦНС
При терапевтичних дозах препарату, який використовується у вигляді монотерапії, вплив вальпроєвої кислоти на когнітивну функцію незначно і седативний ефект рідко спостерігається. При досягненні дуже високих концентрацій в плазмі крові може проявитися седативний ефект [117]. При комбінованої терапії седативний ефект може бути результатом взаємодії з іншими препаратами, особливо з фенобарбіталом [118]. Нові контрольовані дослідження, спрямовані на побічні когнітивні ефекти вальпроєвоїкислоти, не продемонстрували будь-яких доказів когнітивних ушкоджень.
Постуральний тремор. Постуральний тремор має схожість з есенціальним тремором і вважається найбільш частим неврологічним побічним ефектом, пов'язаним з дією вальпроатов [18]. У широкомасштабному дослідженні, проведеному у дорослих [121], дозозавісимие ефекти виявлені у 6% нелікованих пацієнтів. Проте, в інших дослідженнях [122], в яких використовувалися більш високі дози препарату і контрольна таблиця побічних ефектів, представлені вищі відсотки, і можливо це стало причиною завищених показників [18].
Ступор і енцефалопатія. Ступор і енцефалопатія відзначалися в окремих випадках, можливо, як наслідок лежить в основі дефіциту карнітину [127]. Дійсно, вальпроати можуть знижувати рівень концентрації карнітину в плазмі крові. Внутрішньовенне заместительное введення левокарнітіна також необхідно у випадках передозування вальпроатов при викликаної ними печінкової інтоксикації і гострому метаболічному кризі, викликаним дефіцитом карнітину [128].
* Division of Child Neurology and Psychiatry, University of Pisa and IRCCS Fondazione Stella Maris, Pisa, Italy.ф