В здоровому тілі
На сторожі здоров'я кожного з нас працюють персональні імунні війська - доблесні макрофаги, хоробрі Т-кілери, пильні Т-хелпери, яких навчають В-лімфоцити і інші бійці невидимого (без мікроскопа) фронту.
Імунна система - тонкий і складний механізм, успіх функціонування якого залежить від злагодженої роботи всіх його частин. Не дивно, адже саме вона обороняє наш організм не тільки від загроз ззовні (хвороботворних бактерій, вірусів, грибків, паразитів), але і від внутрішнього ворога (власних клітин, «злетіли з котушок» нормальної генетичної програми і саботують виконання своїх зобов'язань).
Але варто цим клітинам імунної системи «перестаратися», і замість захисту рубежів організм стає свідком репресій всередині «держави» - аутоімунних захворювань.
У їх числі - системний червоний вовчак, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, хвороба Крона (хронічне запалення шлунково-кишкового тракту) і псоріаз. У новій роботі вчені навчилися вибірково блокувати підвищений виробництво TNF - одного з білків, що виділяється клітинами імунної системи для боротьби з «ворогом», але в надлишку завдає їй шкоду - певними типами клітин, не порушуючи при цьому його інших численних функцій.
TNF: хороший, поганий, злий
Одне з видів зброї нашого імунітету, TNF (від англ. Tumor necrosis factor - фактор некрозу пухлини) - регуляторний білок, що виконують безліч різноманітних завдань. Цей білок виробляється і секретується макрофагами, лімфоцитами, нейтрофілами та іншими клітинами імунної системи, серед яких є як «патрульні» в складі крові, так і так звані резидентні клітини, що несуть службу «на місцях».
TNF і споріднені з ним молекули за своєю природою належать до групи цитокінів - невеликих білкових молекул, одні з яких спонукають розвиток запалення, інші діють їм на противагу, в т.ч. пригнічуючи пухлинні процеси, третіми наші клітини борються з вірусами і бактеріями, і все з них беруть участь в регуляції імунної системи.
Вперше TNF був виявлений в дослідах з сироваткою крові мишей, які перенесли бактеріальні інфекції, або після введення їм бактеріальних компонентів. Виявилося, що при перенесенні такої сироватки, а згодом і чистого білка TNF, мишам з пухлинами відбувалося швидке руйнування останніх, що, здавалося б, відкривало перспективний шлях для боротьби з раковими захворюваннями: потрібно лише запустити синтез TNF в великих кількостях - і клітини, які нам не подобаються, почнуть вмирати. Крім того, пізніше було з'ясовано і інша «хороша» роль цього білка - в захисті організму від туберкульозу.
Але як і у багатьох інших багатофункціональних білків організму, у TNF є і «темна сторона» - коли він стає «поганим» і «злим» і сприяє розвитку важких захворювань. Саме від такого «поганого» TNF і доводиться лікувати.
імунний Уроборос
Отже, надії на ефективну терапію раку за допомогою TNF зазнали краху: виявилося, що цей білок впливає на багато фізіологічні процеси, і просто так вводити його в «лікарських дозах» в організм людини не можна. Більш того, його фізіологічна функція не має ніякого відношення до «некрозу пухлин». Саме тому цитокіну давно можна було б дати більш відповідне ім'я (інтерлейкін-Х), але його чомусь так і не перейменували.
З цієї ж причини довелося відмовитися від ідеї цілеспрямованого збільшення виробництва цитокина в організмі. Більш того, сучасна медицина прагне пригнічувати (пригнічувати) TNF при лікуванні аутоімунних захворювань, по крайней мере, тих, в розвиток яких TNF вносить визначальний внесок. Подібні препарати становлять половину світового ринку ліків для терапії ревматоїдного артриту, псоріазу, хвороби Крона і деяких інших захворювань, що становить десятки мільярдів доларів в рік. Однак при їх застосуванні можливі суворі побічні ефекти - підвищення ризику злоякісних новоутворень і активація прихованої туберкульозної інфекції, тому що крім «поганого» TNF в організмі завжди є і «хороший» TNF, і його блокувати небажано.
Нічого міняти, крім своїх ланцюгів: біспеціфіческіе антитіла
Кожен По-лімфоцит виробляє лише один тип антитіл проти даного антигену, що складаються з двох пар важких і легких ланцюгів. Однак вчені давно навчилися створювати штучні, химерні антитіла, які різними Fab-фрагментами можуть «чіплятися» за два різних білки одночасно (такі антитіла називають біспеціфіческімі). Один з плюсів такого нововведення - можливість з'єднувати подібним антітеломразние клітини - вже був використаний при створенні ефективних ліків проти деяких пухлин. При біоінженерії антитіл зручно використовувати білкові модулі, отримані з особливих антитіл верблюдів і лам (або акул), у яких молекули антитіл складаються тільки їх важких ланцюгів.
Співробітники кафедри імунології біологічного факультету МГУ і НІІФХБ МГУ припустили, а потім і довели, що саме біспеціфіческіе антитіла можуть допомогти вибірково пригнічувати TNF в конкретному типі клітин (в макрофагах), які при аутоімунних захворюваннях продукують, в основному, «поганий» TNF, не порушуючи функцію «хорошого» TNF.
«В експериментах на мишах науково обгрунтований новий підхід до анти-цитокиновой терапії, яка дозволяє нейтралізувати тільки« погану »функцію молекули, але зберігати її« корисну »функцію. Головний висновок полягає в тому, що можна фармакологічно блокувати імунну медіатор - цитокін - тільки на конкретному виді клітин-продуцентів », - розповів Сергій Недоспасов.
Новий тип біспеціфіческіх антитіл був названий MYSTI (Myeloid-Specific TNF Inhibitor), при їх створенні використовувалися «модулі» антитіл з верблюда і лами.
Спочатку імунологи створили неіснуючих в природі мишей, у яких мишачий TNF був замінений людським (т.зв. «гуманізувати» миші) - з метою отримати більш правдоподібну експериментальну модель для подальшого дослідження. Після обробки біспеціфіческімі антитілами секретується макрофагами TNF нікуди не виділявся, а зв'язувався з їх поверхнею, що було показано на культурі мишачих макрофагів з таких мишей. Далі були проведені досліди на живих гуманізувати мишах, у яких викликали септичний шок, медіатором якого і є «поганий» TNF з макрофагів. Виявилося, що MYSTI захищав мишей від летальної токсичності, а контрольне антитіло - немає.
«На підставі цих результатів біомедична промисловість може сконструювати і випробувати принципово нові ліки для терапії аутоімунних захворювань», - такий оптимістичний прогноз Сергія Недоспасова.
Це дослідження було виконано за підтримки грантів РНФ, РФФД і мегагранта від Міністерства освіти і науки РФ.