Міжклітинна сигналізація в імунній системі здійснюється або шляхом безпосередніх контактних взаємодій клітин з антигеном або один з одним, в яких беруть участь їхні поверхневі молекули, або ж за допомогою цитокінів. званих "білками зв'язку". В останньому випадку послідовність подій розпізнавання починається з моменту зв'язування цитокіну з клітинної поверхнею, яке активує механізм внутрішньоклітинної передачі сигналу, і закінчується мобілізацією різних факторів транскрипції в ядрі клітини. При цьому кожен цитокин індукує різні механізми передачі сигналу в залежності від того, яку з активностей він проявляє - загальну з іншими цитокінами або специфічну, індивідуальну, - "свій" набір переносників сигналу і "свій" набір активаторів транскрипції. Таким чином, разом з гормонами і нейромедиаторами цитокіни складають основу мови хімічної сигналізації, шляхом якої в багатоклітинних організмі регулюється морфогенез, регенерація тканин і імунну відповідь.
У визначенні ефекторних механізмів імунної відповіді важливий етап становить диференціювання CD4 T-хелперів на субпопуляції: TH1 і TH2. Обидві ці субпопуляції розрізняються по набору (профілем) синтезованих ними цитокінів. і від цього профілю залежить, який з двох основних типів імунної відповіді буде реалізований. У людини TH1-клітини, як правило, продукують ІФ-гамма. ФНО-бета і ІЛ-2 і беруть участь в опосередкованих клітинами запальних реакціях. Деякі з цитокінів, які виділяються TH1, мають провоспалительной активністю, а також стимулюють цитотоксические клітини і T-ефектори гіперчутливості уповільненої типу.
На противагу TH1-клітинам клітини TH2 синтезують ІЛ-4. ІЛ-5. ІЛ-6. ІЛ-9. ІЛ-10 і ІЛ-13 і підсилюють утворення антитіл. особливо класу IgE. В цьому випадку можлива стимуляція гіперпродукції антитіл і алергічних реакцій. Крім усього іншого, цитокіни, що виділяються TH1, пригнічують активність TH2, і навпаки.
Резюмуючи, будь імунну відповідь розвивається в напрямку або TH1-, або TH2-типу.
На характер диференціювання T-хелперів і, тим самим, на профіль цитокінів, що визначають тип відповіді, можуть впливати такі фактори:
- профіль і кількісне співвідношення цитокінів, що виділяються під дією антигену;
- генотип організму-господаря і
- активність костімулірующіх молекул і гормонів в місці взаємодії антигену з T-хелперами.
Імунна відповідь не завжди строго поляризований по TH1- і по TH2-типу, так як, можливо, є й інші субпопуляції T-хелперів. Проте ролі цих двох типів відповіді як у формуванні протективного імунітету, так в іммунопатологіі принципово різні. Тому для багатьох захворювань характерно функціонування певної субпопуляції T-хелперів. Так, органоспецифічні иммунопатология. гостре відторгнення алотрансплантату. рецидивні спонтанні аборти і розсіяний склероз пов'язані з імунною відповіддю TH1-типу. Навпаки, все клони T-клітин від хворих на атопічну бронхіальну астму. сенсибілізованих до пилку рослин. синтезують, як і клони хворих на системний червоний вовчак. цитокіни TH2-профілю.
Цитотоксичні T-клітини CD8 також диференційовані на субпопуляції з різними профілями виділяються ними цитокінів. Багато з цих клітин виділяють той же набір цитокінів, що і клітини TH1. Існують також T-клітини CD8, що виділяють цитокіни TH2-типу. Ця субпопуляція виконує регуляторні та супресорні функції. Однак клітини обох цих субпопуляцій володіють цитотоксичною активністю і вражають свої мішені шляхом вивільнення вмісту своїх гранул.
Розглядаючи реакції клітинного імунітету, слід також враховувати, що первісна захисна реакція на будь-яку інфекцію в значній мірі залежить від розпізнавання компонентів мікробів особливими клітинними рецепторами, які відрізняються від антігенспеціфічних рецепторів T- і B-клітин. Численні мікробні компоненти здатні викликати хемотаксис фагоцитів у вогнище інфекції, що призводить до поглинання цих мікроорганізмів. Подальше знищення фагоцитованих мікробів не вимагає додаткової активації фагоцитів. Цим процесам сприяє незалежна від антитіл альтернативна активація комплементу.
Інший незалежний від антитіл і T-клітин механізм протимікробної захисту, вельми важливий в початковій стадії, - це виділення цитокінів та хемокінів з макрофагів і інших клітин. Мабуть, все інвазивні мікроби містять або виділяють молекули, здатні викликати такий ефект. До найбільш сильних мікробним активаторам вивільнення цитокінів відноситься липополисахарид (ЛПС). Складним чином ЛПС взаємодіє з мембранозв'язані рецепторами на поверхні лейкоцитів і, ймовірно, ендотеліальних клітин. в результаті чого відбувається активація відповідних ефекторних функцій цих клітин.
Серед цитокінів, що виділяються макрофагами під дією мікробних компонентів, особлива роль належить ФНО-альфа та ІЛ-12. Вивільняються на ранній фазі імунної відповіді, ці та інші медіатори виконують три наступні функції:
- служать сигналами для ендотеліальних клітин, які починають в результаті їх отримання залучати лейкоцити з кровотоку;
- активують фагоцитарні клітини в тканинах, забезпечуючи тим самим вроджену резистентність в той період, коли ще тільки розвивається T-клітинний імунітет;
- служать одним з сигналів, зумовлює тип T-клітинної відповіді - TH1 або TH2. (Далі см. "Продовження").
Таким чином, виділяються на самих ранніх стадіях цитокіни можуть служити критерієм, за яким легко визначити тип подальшого імунної відповіді. Це важливий аспект клінічної імунології, і в даний час він інтенсивно розробляється.
Розглядаючи механізми виборчої активації можливих типів опосередкованого клітинами імунної системи, слід ще раз підкреслити, що T-хелперів належить центральна роль у функціональних взаємодіях між клітинами, що здійснюють реакції клітинного імунітету, які відбуваються по следующея схемою.
Антігенперезентірующіе клітини (АПК) представляють процессірованной антиген T-хелперів. Розпізнаючи певні епітопи антигену, ці клітини тим самим вибирають його в якості своєї мішені. Потім T-хелпери "вибирають" і активують відповідні ефекторні механізми імунної відповіді; крім того, вони можуть надавати допомогу B-клітин в освіті антитіл і активувати або пригнічувати функції інших ефекторних клітин, до яких відносяться цитотоксичні T-клітини. нормальні кілерні клітини (НК-клітини). макрофаги. гранулоцити і залежні від антитіл цитотоксические клітини. Ефекти T-хелперів в багатьох випадках опосередковані їх власними цитокінами. але непрямий вплив T-хелперів через інші клітини, зокрема макрофаги і їх цитокіни, також має значення. Як T-клітини. так і B-клітини. в свою чергу, знаходяться під контролем регуляторних T-супресорів.
Таким чином, які з епітопів організму стануть мішенню імунної відповіді, залежить перш за все від T-хелперів, оскільки саме вони взаємодіють з антигенпрезентуючими клітинами, що несуть антигенні пептиди в асоціації з молекулами MHC класу II. Однак, протидіючи інфекції, імунна система повинна зробити і другий, можливо ще більш важливий вибір - "вирішити" який еффекторний механізм імунної відповіді необхідно використовувати. Найбільш легко визначаються три наступних:
- активація макрофагів. регульована головним чином TH1 клітинами, і
Цитотоксичну дію клітин (клітинна цитотоксичність) є важливим механізмом захисту, як уже згадувалося вище, проти внутрішньоклітинно локалізованих збудників, таких як віруси, деякі бактерії та найпростіші. При цьому цитотоксичну активність проявляють декілька типів клітин - цитотоксичні T-клітини (T-кілери). нормальні кілерні клітини (НК) і іноді К-клітини мієлоїдного ряду.
Нормальні кілери (НК-клітини). що відбуваються в основному з великих гранулярних лімфоцитів (ВГЛ). у людини складають приблизно 5% лімфоцитів периферичної крові. Найчастіше вони мають фенотип CD3-CD16 + CD56 + CD94 + і гаметную (неперестроенное) розташування генів.
До БГЛ відносяться і кілерні К-клітини мієлоїдного ряду. але, по-цілком ймовірно, що використовують інші, ніж НК-клітини і T-кілери, механізми цитолізу.
Цитотоксичні T-клітини своїм рецептором (ТКР) розпізнають процессірованной антиген, який представлений в асоціації з молекулами MHC на клітці-мішені. Більшість T-кілерів відноситься до субпопуляції CD8 + і розпізнає антиген, презентувати в асоціації з молекулами MHC класу I. але менша їх частина (приблизно 10%) відноситься до субпопуляції CD4 + і розпізнає антиген в асоціації з молекулами MHC класу II.
При розпізнаванні мішені нормальні кілерні клітини здатні як до "позитивного", так і до "негативного" розпізнаванню. На відміну від T-кілерів НК-клітини несуть рецептори придушення цитотоксичності (KIR. Англ. Killer inhibitory receptor). При негативному розпізнаванні взаємодіючи з молекулами MHC класу I на клітці-мішені, ці рецептори дають сигнал гальмування цитотоксичної активності цієї інфікованої клітини. Позитивне розпізнавання відбувається коли на клітинах-мішенях відсутня експресія молекул MHC, і взаємодія НК-клітин з інфікованими клітинами відбувається за участю їх власних (НК-клітин) особливих рецепторів, зокрема CD2 і CD69. або антитіл, з якими вони зв'язуються через рецептор для Fc (CD16). Зв'язування НК з антитілами, що утворили імунні комплекси з антигенами на поверхні клітин-мішеней, інтерпретується як прояв киллерной клітинної активності, або антителозависимой клітинної цитотоксичності. Наприклад віруси герпесу намагаються уникнути розпізнавання T-кілерами, пригнічуючи експресію молекул MHC класу I на поверхні інфікованих клітин; проте в цьому випадку вірус розпізнають НК-клітини.
Отже, цитотоксичні T-клітини (T-кілери) і НК-клітини можна розглядати як два взаємодоповнюючих інструменту імунітету проти вірусної інфекції тканин.
Для поразки мішені T-, НК і К-клітини, таким чином, володіють декількома механізмами впливу:
- передача сигналів при безпосередньому клітинному контакті через поверхневі структури;
- непряма сигналізація за допомогою цитокінів та
- вивільнення вмісту гранул (в тому числі перфорина і гранзіми) поблизу цитоплазматичної мембрани і її пошкодження.
Макрофаги беруть участь в імунній відповіді на всіх його етапах. По-перше, макрофаги здійснюють захисну реакцію організму в ранній стадії відповіді на інфекцію до вступу в дію специфічних механізмів імунітету, залежних від T- і B-клітин. По-друге, пізніше, функція макрофагів зводиться до переробки (процесингу) і поданням (презентації) антигену. І нарешті, по-третє, в ефекторних стадії імунної відповіді розпізнати антиген T-клітини виділяють цитокіни. активують макрофаги; активовані макрофаги викликають запалення і знищують мікроорганізми, а також пухлинні клітини.
В цілому, активність макрофагів - це складний феномен. Активовані фагоцитарні клітини набувають підвищену здатність знищувати одні мікроорганізми, не зачіпаючи інші в силу великої кількості їх ефекторних функцій, з одного боку, і, з іншого, - великою різноманітністю моноцитів і макрофагів за їх властивостями: різної експресією молекул MHC класу II і Fc-рецепторів. профілю виділяються цитокінів та продукції пероксидази (хоча більшість дослідників вважає, що всі макрофаги належать до однієї клітинної лінії, а спостерігаються відмінності обумовлені послідовними стадіями їх дозрівання і впливами тканинного мікрооточення). До того ж макрофаги можуть бути не тільки активовані, але і дезактивовані. Придушення їх функцій здатні викликати простагландин E і частково глюкокортіоіди, фактор MDF (англ. Macrophage deactivating factor), ІЛ-4.