Життєвий цикл ВІЛ (круговорот ВІЛ в клітці)
(Невблаганний круговорот долі)
Ще зі школи всім нам добре відоме таке поняття, як круговорот речовин в природі. Так ось у ВІЛ теж є свій круговорот, а точніше, його життєвий цикл, який пов'язаний тільки з людиною, з певними його клітинами. В навколишньому середовищу без людини вірус абсолютно безпорадний і швидко гине. Якщо трапилося б таке, що все людство зникло з планети Земля, то тут же зник би і ВІЛ. На сьогоднішній день це єдиний можливий, хоча, зрозуміло, абсолютно нереальний, чисто фантастичний спосіб звільнення нашої планети від ВІЛ. ВІЛ подібний до вогню, яке існує тільки, якщо є горючий матеріал, спалює цей матеріал дотла і разом з ним гине,.
Зараз вже добре відомо, як вірус проникає в клітини і як його генетична програма реалізується в ураженому їм організмі. Як же поводиться ВІЛ в своєму єдино можливе місце проживання - в людині? Загальна схема поведінки вірусу в клітинах зображена на рис. 8. У цілому ця схема схожа у всіх ретровірусів, відмінності тут тільки в деталях, але саме ці деталі і роблять ВІЛ тим, що він є - смертельно небезпечним.
Мал. 8. Інфікуючи CD4-лімфоцити, ВІЛ здійснює ряд перетворень, в результаті яких відбувається його розмноження і загибель клітини-господаря. Подробиці див. В тексті.
Всі віруси для того, щоб вразити організм, в першу чергу прикріплюються до клітин господаря, зв'язуючись зі специфічними білками, які називаються рецепторами. Однак рецептори для різних типів вірусів зовсім різні (табл. 2). Цим і зумовлюється, які клітини можуть бути заражені (інфіковані) даним вірусом, а які ні. Так, рецептор для вірусу поліомієліту є тільки на нейронах; вони-то і інфікуються в першу чергу при попаданні вірусу в організм. А ось риновирус «любить» з'єднуватися з білком на ім'я ICAM-1, який присутній на мембранах багатьох типів клітин, в результаті всі вони можуть бути заражені цим вірусом. На сьогоднішній день далеко не для всіх вірусів виявлені рецептори, але це не означає, що їх немає. І пошук їх триває.
Віруси людини і рецептори клітин, з якими вони взаємодіють
Яка ж ситуація в разі ВІЛ? Потрапивши на слизову оболонку або прямо в кров'яне русло людини і циркулюючи там, вірус зайнятий тільки одним: він шукає те місце, куди він міг би проникнути і де міг би нормально існувати, щоб в подальшому розмножитися. Інакше ВІЛ загине. Як видно з табл. 2, ВІЛ здатний проникати далеко не в усі види клітин крові, а тільки в ті, які несуть на своїй поверхні спеціальний білок-рецептор - CD4, до якого вірус легко і охоче приєднується. Білок вірусу під назвою gp120 (див. Рис. 6), розташований на його поверхні, як радар, знаходить білок-рецептор CD4 на поверхні клітини і щільно зв'язується з ним за принципом «ключ-замок». Цьому взаємодії сприяють і деякі додаткові білки, які тому називають корецептор. Імена основних корецепторів для ВІЛ - CCR5 і CXCR4. B нормальних клітинах вони служать повноцінними рецепторами для специфічних клітинних білків-регуляторів - хемокинов. А для взаємодії клітин з ВІЛ вони грають лише роль помічників для основного рецептора CD4. Однак без цих білків-корецепторів, так само як без С4-рецептора, вірус проникнути в клітку не може.
Мал. 9. Схеми взаємодії ВІЛ з різними типами клітин за участю рецептора (CD4) і корецепторів (CCR5 і CXCR4)
Рецептори і корецептор для ВІЛ є на поверхні декількох типів клітин імунної системи. Наявність С4-рецептора дозволяє називати всі ці клітини С4-лімфоцитами. Зокрема, на мембрані вже згадуваних Т-лімфоцитів-хелперів є С4-рецептор і CXCR4-корецептор. С4-рецептор міститься також на поверхні макрофагів і дендритних клітин, які також одночасно несуть і корецептор CCR5 (рис. 9). На ранній стадії ВІЛ-інфекції віруси зазвичай мають більшу спорідненість з макрофагами, тому їх називають М-стежок-ними. Білок оболонки цих вірусів gp120 здатний зв'язуватися одночасно з С4-рецептором і CCR5-корецептор. На більш пізніх стадіях ВІЛ набуває спорідненість з Т-клітинами, оскільки білок gp120 видозмінюється і стає здатним зв'язуватися з клітинами, що містять як С4-рецептор, так і CXCR4-корецептор. З цієї причини такі віруси називають Т-тропний.
Зрозуміло, що ключовий для взаємодії ВІЛ і клітини С4-білок-рецептор колись виник і існує зараз в деяких типах клітин зовсім не для того, щоб вірусу було зручно в них проникати. Це дуже важливий клітинний білок, який зазвичай бере участь на найперших етапах складного процесу передачі сигналів при активації Т-клітин. А ВІЛ просто зумів підібрати «ключ» саме до цього «замку». В результаті в організмі людини атака вірусу йде головним чином саме на С4-містять клітини. Основним способом потрапляння ВІЛ всередину таких клітин людини є її фізичний зв'язування як з білком-рецептором, так і білком-корецептор, розташованими на клітинній оболонці (рис. 9). Вірус іноді порівнюють з гайковим ключем фіксованого розміру: за гайки меншого розміру він не зможе зачепитися, а гайки більшого розміру взагалі не увійдуть в його паз. Як вже говорилося, взаємодія вірусу і рецептора на поверхні клітин можна також порівняти з ключем і замком. Коли ключ входить в замок - стикування вірусу і клітини сталася, після чого двері відкриваються. Те, що відбувається за цим злиття зовнішньої оболонки вірусу з мембраною клітини-мішені забезпечує легке проникнення (перетікання) вірусу всередину клітини. При цьому ВІЛ «роздягається» там: звільняється від своєї оболонки.
Потім вірусу, щоб жити і розвиватися, необхідно перевести свою генетичну інформацію на зрозумілий клітини-господаря мову, т. Е. Інформацію, записану в формі полімерної молекули РНК, перетворити в ДНКовую форму (рис. 8). Для цього клітина синтезує білок-фермент, закодований в вірусному геномі, під назвою «зворотна транскриптаза». Цей фермент і здійснює освіту на РНК однонитевой ДНК-копії. Потім за допомогою того ж ферменту добудовується друга нитка ДНК. І, нарешті, новоспечена двунітевая ДНК-копія вірусу за допомогою спеціального вірусного ферменту інтегрази вбудовується всередину ДНК клітини-господаря. Такий стан вірусу отримало назву провируса. ДНК провируса має розмір близько 10 тис. Пар нуклеотидів (п.н.) і оточена з обох сторін однаковими послідовностями нуклеотидів, званими довгими кінцевими повторами (LTR - скорочено від англ. Long terminal repeats), розміром по 600-700 п. н. кожен (рис. 7). B цих довгих кінцевих повторах містяться всі необхідні для регуляції роботи генів елементи, які і керують роботою вірусних генів в новому для них місці.
Місця вбудовування вірусу в геном людини хоча в цілому і випадкові, але тим не менш є певна перевага до тих ділянок, які не "мовчать» в клітинах, а активно працюють. Після впровадження в ДНК клітини-господаря провірус стає для клітини «рідним», як і власні гени. ДНК-провірус, по суті справи, являє собою невеликий новий текст (програму) у величезному «старому» клітинному ДНКовом тексті. Так вірусна лжепрограмма проникає в головний інформаційний центр - апарат клітини. Хоча в людській клітині в 100 тис. Разів більше генетичної інформації, ніж у геномі провируса, який влазить в людський геном, маленький, але хитрий і моторний ВІЛ в кінцевому підсумку здобуває перемогу над людиною.
Вважалося, що вірус, перетворившись в провірус, заспокоюється; цю форму іноді називають «спочиваючим вірусом». Але в дійсності в більшості випадків справа йде швидше за все не зовсім так. Що ж відбувається після утворення про-вірусу? Заволодівши «штаб-квартирою» клітини-господаря, ВІЛ (тепер уже в формі провируса) незабаром починає віддавати накази, яким клітина змушена підкорятися. Цей момент називають активацією провируса. Наскільки неминуче він настає? Відповідь на це питання, по суті справи, той же, що і на наївне запитання, поставлене перед діточками С. Маршака:
Можна ль козам НЕ будується,
Якщо ріжки є?
У танок дівчатам не пускають,
Якщо ніжки є?
Провірус, має і «ріжки» та «ніжки», без довгих сумнівів і роздумів вступає на стежку війни і «буцається» і «танцює». Не усвідомлюючи ще небезпеки, клітина сама надає вірусу все необхідні хімічні компоненти, всі свої внутрішні резерви для його розвитку і розмноження. Спочатку відбувається транскрипція провируса, в результаті якої утворюються нові вірусні РНК, т. Е. Нові геноми. Підкоряючись генетичній програмі ВІЛ, яка тепер стала для клітини її власної, клітина починає синтезувати на вірусної РНК вірусні білки. Оскільки спочатку синтезуються великі молекули-попередники, інший вірусний білок - протеаза - розрізає їх на строго певні блоки. Так клітина активно виробляє різні компоненти вірусу, виснажуючи цим себе. Потім на поверхні клітинної мембрани з цих компонентів відбувається попередня груба «збірка» нових вірусних частинок з синтезованих клітиною блоків. Нові віруси готові! Вони «відокремлюються» від клітини, після чого віруси стають «зрілими», здатними інфікувати нові клітини, т. Е. Готовими до штурму нових ліній оборони. Такий життєвий цикл вірусу, який неминуче закінчується загибеллю інфікованого Т-хелпери. За часом цей цикл (від зв'язування вірусу з клітиною і до виходу перших вірусних частинок з інфікованої клітини) становить менше доби (зазвичай від 15 до 20 годин). Швидкість розмноження ВІЛ дуже висока - в організмі інфікованої людини утворюється часом до 10 млрд. Нових віріонів в день. Хоча деякі з них гинуть під дією імунної системи, що залишаються інфікують нові лімфоцити, і цикл реплікації вірусу повторюється. Загальна кількість інфікованих лімфоцитів в організмі ВІЛ-позитивних пацієнтів становить зазвичай величину від 10 7 до 10 9 клітин.
Дія вірусу в Т-клітини можна розглядати як сценарій якоїсь написаної невідомим письменником драми, яка відображає в загальних рисах ситуацію, що відбувається. B даному випадку деяке повторення не завадить читачеві більш осмислено зрозуміти, що ж ВІЛ робить з Т-кліткою, щоб в кінцевому підсумку призвести організм людини до СНІДу (repetitio est mater studiorum - повторення - мати навчання).
Сценарій драми під назвою «ВІЛ-різник»
Вже давно драматична п'єса під цією назвою йде щодня на мільйонах «сценічних майданчиків», але як і раніше зберігається в «театральному репертуарі». У цій виставі і початок, і фінал ясні заздалегідь, але від цього інтерес глядача не зникає.
Головний герой цієї п'єси - ВІЛ-вбивця. Мандруючи по світу, маніяк-вбивця ВІЛ потрапляє в нову країну-організм. Тут він, володіючи витонченими навичками зломщика і маючи відповідний набір ключів, швидко знаходить «будинок», в який проникає без дозволу його господині. Перше, що вірус робить при вході - він починає «роздягатися». Далі за сценарієм ВІЛ, нагрянувши несподівано в гості і зустрівши біля порога розгублену господиню, примудряється одразу так заморочити їй голову, що вона, немов під гіпнозом, починає робити все, що тільки непроханий гість побажає. Побажань трохи, але кожне з них виконується господинею швидко і беззаперечно. У реальності справа відбувається так. За «рецептом» гостя, забувши про багатющу власної «кулінарній книзі», господиня «іспекает» кілька спеціальних «страв» -ферменти - зворотну транскриптазу і інтеграли. Тепер гість отримує можливість швиденько «переодягнутися» в квартирі у господині. Зворотній транскриптаза невпізнанно змінює його вигляд (це вже не ВІЛ-РНК, а ВІЛ-ДНК). Інтеграза сприяє тому, що господиня остаточно приймає перетвореного гостя в свої обійми. ВІЛ стає майже своїм, добре впізнаваним. Він навіть змінює своє ім'я - тепер ВІЛ називається провіруси. Після цього вже важко сказати, хто в домі гість, а хто господар, і в кінцевому підсумку відбувається те, що і «задумано» гостем: він неминуче сам стає господарем, а господиня - його служницею. Перший акт драми закінчений.
Після антракту п'єса триває. У другому акті можливі імпровізації діючих «осіб». Провірус деякий час може грати безсловесну роль. Начебто він є, і начебто його немає. Він відпочиває, оцінює ситуацію. Нікому не відомо, коли він вийде на сцену і почне виголошувати свій монолог, після якої почнеться швидкий трагічний фінал. Тут свою роль відіграють інші учасники вистави. Їх називають фактори - актори друге ролей, але без них ніяк не можна обійтися. Ці актори беруть участь у виставі з самого початку, але були малопомітні. Однак якщо раптом деякі з них з якихось причин «захворіють», то спектакль взагалі не почнеться. У другому акті від акторів-факторів також залежить багато чого, і в першу чергу час, коли заговорить головний «герой» - провірус. Повністю оцінивши ситуацію в будинку, характер господині, її спосіб життя і вік, провірус починає робити свою «чорну справу». Він починає виробляти величезну своє потомство. Нескінченні знущання над прихистила його господинею закінчуються в кінці кінців її загибеллю. Ненажерливе «потомство» накидається на сусідні будинки і, плюндруючи їх, також продовжує розмножуватися у величезній кількості. Тут і настає фінал - в спустошену країну вторгаються полчища ворогів, які раніше були безсилі, щоб впоратися самим, і які в кінцевому підсумку призводять країну-організм до загибелі. Втіха для глядача тільки одне: разом гинуть всі: і господарі, і їхні вороги. Такий неминучий фінал драми під назвою «ВІЛ-різник», що нагадує за трагізмом фінал шекспірівського «Гамлета». Acta est fibula! (П'єса зіграна!).
ВІЛ є на сьогоднішній день одним з найбільш глибоко і детально вивчених вірусів в історії людства. Однак, незважаючи на це, поки ще далеко не всі аспекти ВІЛ-інфекції зрозумілі повністю. Так, залишається не до кінця ясно, яким саме чином в кінцевому підсумку вірус руйнує імунну систему, які механізми загибелі Т-хелперів, чому деякі люди з ВІЛ залишаються абсолютно здоровими протягом тривалого часу? Проте багато вже сьогодні стало зрозуміло. Про цей тепер і поговоримо докладніше.
Поділіться на сторінці