Поряд з архітектором Брунеллески і скульптором Донателло Мазаччо є основоположником мистецтва Раннього Відродження, що узаконював в живопису нові естетичні уявлення про світ і людину, нові образотворчі принципи. Становлення Мазаччо як митця протікало в обстановці потужного громадського і культурного підйому у Флоренції, широкого поширення гуманістичних ідей, формування ренесансних художніх принципів в архітектурі і скульптурі. Мазаччо почав художню роботу в той час, коли Мазолино розписував в церкві Санта Марія дель Карміне у Флоренції капелу Бранкаччи. Ця фресковий розпис вважається найзначнішою роботою Мазаччо, саме тут він реалізував своє новаторство. Справа в тому, що до епохи Відродження ніколи в мистецтві не ставилася проблема зображення простору. Тому одним з важливих досягнень Мазаччо була розробка системи глибинного зображення простору за допомогою прямої центральної перспективи, названої згодом італійської. Вона відображала нове ставлення до світу, роблячи центр картини точкою сходу перспективних ліній. Також Мазаччо першим зрозумів необхідність передачі фігур в скороченні, якщо дивитися на них знизу, і подолав режнему манеру письма, при якій всі фігури зображувалися на пальчиках. Він поклав початок позам, руху, пориву в живописі, тобто зображення дійсності.
На одній з картин крім Христа, зціляє біснуватого, є ще прекрасні по перспективі будинку, виконані таким чином, що вони одночасно показані і зсередини і зовні, так як він для більшої труднощі взяв їх не з лицьового боку, а з кута.
У своїх творах Мазаччо відрізнявся найбільшою легкістю і любив велику простоту драпіровок. Його пензлю належить зроблена темперою картина, де зображена уклінна Мадонна з немовлям на руках перед святою Анною. У церкві Сан Нікколо поміщена в простінку зроблена темперою картина пензля Мазаччо, на якій зображено Благовіщення і тут же будинок з безліччю колон, прекрасно передане в перспективі: крім досконалості малюнка воно зроблено в ослабевающих тонах, так що, мало-помалу блідіший, воно втрачається з увазі. У Санта Марія Новела, там, де є трансепт, Мазаччо написав фрескою зображення Трійці, розташоване над вівтарем св. Ігнатія, а по боках - Мадонну і св. євангеліста Іоанна, споглядають розп'яття Христа. З боків знаходяться дві уклінні фігури, які, наскільки можна судити, є портретами замовників фрески; але вони мало видно, тому що закриті золотим орнаментом. Крім фігур там особливо чудовий полукоробовий звід, зображений у перспективі і розділений на квадрати, заповнені розетками, які так добре зменшуються і збільшуються в перспективі, що здаються умовно витісненими в стіні. У роботі над «Трійцею» Мазаччо вперше використовував картони - підготовчі малюнки, за допомогою сітки квадратів перенесені на стіни. Такий етап роботи над живописним твором набув широкого поширення в епоху Відродження. Мазаччо написав ще на дошці в Санта Марія Маджоре біля бокових дверей, що ведуть до Сан Джованні, в капелі, Мадонну, св. Катерину і св. Юліана; на пределле зобразив він кілька невеликих фігур з житія св. Катерини, так само як св. Юліана, який убив батька і матір, а посередині зобразив Різдво Ісуса Христа.
У церкві дель Карміне в Пізі на дошці, всередині капели, що міститься в трансепту, написана Мадонна з немовлям, а біля ніг їх - декілька янголят, які грають на музичних інструментах; один з них, граючи на лютні, уважно вслухається в гармонію звуків. Посередині знаходиться Мадонна, св. Петро, св. Іоанн Хреститель, св. Юліан і св. Микола - фігури, повні руху і життя. Внизу, на пределле знаходяться маленькі фігури і зображені сцени з житій згаданих святих, а в середині - три волхви, що приносять дари Христу; в цій частині кілька коней списані з натури так жваво, що неможливо бажати кращого; люди з почту трьох царів одягнені в різні одягу. Вгорі картина закінчується кількома квадратами з зображенням безлічі святих навколо розп'яття. Вважають, що фігура святого в єпископської одязі, що знаходиться в тій же церкві на фресці біля дверей, що вели в монастир, теж зроблена Мазаччо.
Якраз в той час, коли він виробляв цю роботу, була освячена церква дель Карміне. На згадку цієї події Мазаччо над воротами, провідними з храму на монастирський двір, написав Веронський зеленню все священнодійство, як воно відбувалося: він зобразив незліченна безліч громадян, які в плащах і капюшонах простують за процесією. Серед них він представив Філіппо в дерев'яних черевиках, Донателло, Мазоліно та Паникале - свого вчителя, Антоніо Бранкаччи, який замовив йому розпис капели, Пікколо та Удзано, ДЖАВАННА ді Бічччі деї Медічі, Батоломео Валори.
Там же він зобразив Лоренцо Ридольфи, який був у той час послом Флорентійської республіки у Венеції. Він написав там з натури не тільки вишепоіменованних дворян, але також ворота монастиря і воротаря з ключами в руці. Цей твір справді відрізнялося великим досконалістю, тому що Мазаччо зумів так добре розмістити на просторі цієї площі фігури людей по п'ять і по шість в ряд, що вони пропорційно і правильно зменшуються, як того вимагає очей, і справді здавалося ніби це якесь чудо. Особливо вдалося йому зробити їх як би живими, що внаслідок пропорційності, якої він дотримувався, зображуючи не всіх людей однакові на зріст, але з великою спостережливістю розрізняючи маленьких і товстих, високих і худих. У всіх ноги поставлені на площині, і вони добре, перебуваючи в ряду, скорочуються в перспективі.
Після цього Мазаччо повернувся до роботи над капелою Бранкаччи, продовжуючи сцени з життя св. Петра, розпочаті Мазоліно, і частиною їх закінчив, а саме - сцену з папським престолом, зцілення хворих, воскресіння мертвих, нарешті, лікування кульгавих тінню, коли він проходить по храму разом зі св. Іоанном. Серед інших виділяється та картина, де Петро за наказом Христа витягує гроші з живота риби, щоб сплатити подати. Крім зображення одного з апостолів в глибині картини, яке надає собою портрет самого Мазаччо, зроблений ним з себе за допомогою дзеркала так добре, що він здається прямо живим, - ми бачимо тут гнів св. Петра на вимоги і увагу апостолів, які в різноманітних позах оточують Христа і чекають його рішення з такою життєвістю руху, що справді здаються живими, особливо св. Петро, у якого кров прилила до голови, тому що він нахилився, намагаючись дістати гроші з живота риби; а ще краще - сцена, коли він платить подати; тут видно порушення, з яким він рахує гроші, і вся жадібність збирача, який тримає гроші в руці, і з насолодою на них втупився. Мазаччо написав ще воскресіння царського сина святими Петром і Павлом, але внаслідок смерті художника ця робота залишилася незавершеною, її потім закінчив Філіппіно. У сцені хрещення св. Петром високо цінується оголена фігура одного з новохрещених, який тремтить від холоду. Вона написана з прекрасною рельєфністю і в м'якій манері, що завжди шанувалося і з захопленням цінувалося художниками.
Там можна також бачити ще кілька голів, написаних так жваво й прекрасно, що можна сказати, що жоден художник тієї епохи не наближався настільки до сучасних, як Мазаччо. Його праці заслуговують нескінченних похвал і головним чином тому, що своєю майстерністю він дав направлення прекрасної манері. А доводиться це тим, що всі найбільш прославлені скульптори і живописці після нього, працюючи в цій каплиці і вивчаючи її, досягли досконалості і знаменитості, а саме: Фра Джованні да Ф'єзоле, Філіппіно, який закінчив капелу, Алессо Бальдовинетти, Андреа дель Кастаньо, Андреа дель Верроккьо, Сандро ді Боттіччелллі, Леонардо да Вінчі, МікеланджелоБуонарроті. Потім - Рафаель з Урбіно, що заклав тут початок своєї прекрасної манери.
Всі, хто намагався осягнути це мистецтво, постійно відправлялися вчитися в цю капелу, щоб сприйняти настанови і правила в майстерності фігур від Мазаччо. Але, хоча твори Мазаччо користувалися настільки великою пошаною, все ж існує думка, поділюване з твердим переконанням багатьма, що він приніс би мистецтву ще набагато більше, якби смерть, яка викрала його у віці двадцяти шести років, від розуміння функціонування демократичних так рано. Чи була то заздрість чи дійсно, можливо, все прекрасне взагалі недовговічне, тільки він помер в самому розквіті. Він пішов настільки раптово, що багато хто підозрював тут швидше отруєння, ніж іншу випадковість.
Кажуть, що після звістки про смерть Мазаччо, Філіппо ді сірий Брунеллески сказав: «Ми понесли з кончиною Мазаччо найбільшу втрату». Він сумував невтішно, тим більше, що покійний з великим старанням пояснював йому багато правил перспективи та архітектури. Мазаччо був похований в тій самій церкві дель Карміне в 1443 році. І якщо тоді ж над його могилою не було поставлено жодного пам'ятника, тому що за життя його мало цінували, то після смерті його не забули вшанувати нижченаведеними епітафіями: