В.Г. Антонов, В.К. Козлов
Ключові слова: малигнизация, пухлинна прогресія, імунний нагляд, метаболічна імунодепресія, фактори пухлинних клітин.
В даний час уявлення про патогенез онкологічних захворювань, засновані на постулатах клонально-селекційної теорії Ф. Бернета про чужорідність злоякісних новоутворень і імунному нагляді по відношенню до пухлини, зазнали ряд істотних змін. Зізнається, що пухлинна регресія зовсім не є результатом імунної відповіді на пухлину. Взаємини між розвивається пухлиною і імунною системою також оцінюються інакше. Вважається, що в певних обставинах імунна система не тільки не відкидає пухлина, але бере участь в її розвитку [50].
Відповідно до сучасних уявлень, злоякісні новоутворення є формою патології, яка супроводжується принциповими спотвореннями механізмів контролю проліферації і диференціювання клітин. Визначальне властивість злоякісного новоутворення зберігати напрямок і рівень диференціювання клітини-попередниці (клоногенних) є скоріше общебиологическим феноменом, а не наслідком імунної недостатності [3, 5]. Найбільш яскравою демонстрацією цієї якості клітин пухлинного клону є репертуар пухлина-асоційованих антигенів, більшість з яких представлені дифференцировочного антигенами відповідної нормальної тканини [5, 27]. Репертуар антигенів злоякісної клітини (за винятком неоантигенна соматичних мутацій і специфічних антигенів клітин меланоми) відображає як би "застиглу" стадію диференціювання нормальних клітин. Багато в чому з антигенної невиразністю злоякісного новоутворення пов'язана і неефективність імунної системи по відношенню до пухлини.
Однак у онкологічних хворих є дисфункції клітинної ланки імунної системи: 1) порушення антігенпредставляющіе функції дендритних клітин і ефекторних функції Т-лімфоцитів; 2) зменшення проліферативного індексу і експресії a- і b-субодиниць рецептора інтерлейкіну 2, а також mRNА гранзіми В; 3) порушення балансу "проопухолевих", "протипухлинних" і "регуляторних" цитокінів [10, 23, 30]. Ці дисфункції в найбільшою мірою характерні для інфільтруючих пухлина клітин. Активність гуморального ланки імунітету залишається нормальною і досить довго взагалі не залежить від ступеня пухлинної прогресії [37, 50]. Більш того, нормальна активність гуморальної складової імунітету виявляється чинником, що сприяє прогресуванню злоякісного новоутворення. Протипухлинні антитіла не тільки не володіють протектівнимі властивостями, але і екранують пухлинні клітини від дії ефекторів клітинного імунітету [50].
Найбільш істотними причинами, з якими пов'язана неможливість адекватної імунної відповіді на пухлину, вважаються наявність імунологічної толерантності; відсутність протективного пухлинних антигенів; індукування пухлиною периферичної селекції Т-лімфоцитів і порушення функцій імунокомпетентних клітин в пухлинному вогнищі; дисбаланс цитокінів, які продукуються інфільтративними пухлина лімфоцитами [23, 30, 31].
Для стовбурових клітин пухлини характерні також хромосомні порушення, що відображають їх генетичну нестабільність, і реалізація механізмів селекції субклонов. Одночасно наростають кількісні і якісні зрушення в метаболізмі клітин і організму в цілому, що також сприяє селекції субклонов і поглибленню імунних дисфункцій. У поєднанні з інвазивністю і метастазуванням це формує остаточну картину захворювання.
Говорячи про імунодепресії, властивій будь-якій онкологічного захворювання, слід мати на увазі, що її вираженість і механізми розвитку на етапах існування одиничних малігнізованих клітин, пролиферирующего пухлинного клону і материнської пухлини значної маси, яка метастазує в інші органи і тканини, різні. Для початкових стадій найбільше значення має порушення експресії антигенів МНС I і II класів, а також костімулірующіх молекул на дендритних клітинах і неспроможність антігенраспознающіх рецептора Т-хелперів. Для пізніх стадій пухлинної прогресії характерно зниження значень кількісних і якісних показників клітинного імунітету, що зачіпають Т-лімфоцити, NK-клітини, цитотоксичні моноцити / макрофаги і LAK-клітини [23, 30, 33].
Незважаючи на різноманітність форм онкологічних захворювань, динаміка накопичення змін в структурі і функціональної активності клітинної складової імунної системи має щодо однотипний характер. Подібна обставина вказує на схожість патогенетичних механізмів і біохімічних процесів, що лежать в основі розвитку загальної імунодепресії. Імунодепресивна вплив пухлини обумовлено її здатністю пригнічувати імунокомпетентні клітини на тканинному рівні при трансформації одиничної малігнізуватися клітини в колонію клітин; викликати системну імуносупресію за допомогою секреції супресорних факторів; індукувати механізми загальної імунодепресії, обумовлені порушенням процесів регуляції і обміну речовин. Останній варіант імунодепресії може бути позначений як метаболічна імунодепресія. На ці імунодепресивні впливу накладаються негативні впливи на імунну систему таких компонентів комплексного лікування, як ціторедуктівних втручання, променева і хіміотерапія.
Таким чином, загальна імунодепресія при онкологічних захворюваннях має багатофакторне походження і зазвичай поєднується зі здатністю клітин пухлинного клону активно протистояти спрямованому на них впливу ефекторів імунної системи [23, 31, 37]. Це властивість пухлинних клітин визначають як імунна толерантність, або імунна резистентність. Вивчення біохімії, імунології, молекулярної біології і генетики злоякісних новоутворень, а також досягнення інших напрямків медицини дозволили з'ясувати суть деяких молекулярних механізмів, що забезпечують як иммунодепрессию, так і толерантність малігнізованих клітин по відношенню до імунної системи.
1. Біохімічні аспекти метаболічної імунодепресії
Терміном "метаболічна імунодепресія" визначають комплекс негативних змін в імунній системі пацієнтів з онкологічною патологією, викликаних розладом обміну речовин [15, 41]. При її розвитку ключовими патогенетичними факторами виступають: 1) прозапальні цитокіни (переважно IL-1 і TNFa); 2) глюкокортикоїди; 3) метаболіти вуглеводного і ліпідного обмінів - глюкоза і неестеріфіцірованних жирні кислоти (НЕЖК). На ранніх стадіях пухлинної прогресії, коли на поверхні пухлинних клітин в достатній кількості експресуються молекули МНС-1, очевидна основна захисна роль CD8 + цитотоксичних лімфоцитів. Уже в цю фазу розвитку приріст концентрації метаболітів пухлини здатний чинити негативний вплив на функціонування імунної системи, що супроводжується пригніченням активності Тh1- і збереженням активності Th2-лімфоцитів. Типовий реакцією тканинних макрофагів на малігнізованих клітини виявляється їх активація і секреція IL-1 і TNFa [10, 28, 49].
IL-1 має найбільш широкий спектр біологічної активності в порівнянні з іншими цитокінами. Зокрема, IL-1 здатний долати гематоенцефалічний бар'єр і проникати в мозок, стимулюючи в паравентрикулярного ядрі гіпоталамуса секрецію кортикотропин-релизинг гормону (КРГ), який в свою чергу підвищує продукцію гіпофізом адренокортикотропного гормону (АКТГ), який ініціює викид з кори надниркових залоз глюкокортикоїдних гормонів [ 6, 14]. При розгортанні гострої фази це веде до посилення впливу факторів стресу на всі системи і надає потужний інгібуючий ефект на експресію інтерлейкінового генів, що стримує активацію імунної системи. Негативна дія надлишку глюкокортикоїдів на імунну систему проявляється в зменшенні кількості циркулюючих Т- і В-лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів і базофілів, які депонуються в лімфоїдної тканини [11]. Особливо значно вплив глюкокортикоїдів на макрофаги, що обмежує їх здатність до фагоцитозу і киллинга злокачественно трансформованих клітин [11].
Підвищення продукції глюкортикоидов посилюється гипогликемическим тиском на систему вуглеводного гомеостазу [15]. При злоякісної патології нормальні клітини відчувають підвищену потребу в глюкозі. Це пов'язано зі зниженням здатності еритроцитів транспортувати фізіологічно оптимальні кількості кисню в результаті сорбції пухлинних антигенів і атаки на еритроцити з боку цитотоксичних клітин [12]. Зниження числа еритроцитів зумовлено також депрессируют дією на червоний кров'яний паросток секретується пухлинними клітинами гуморальних факторів. У міру пухлинної прогресії пригнічення червоного кров'яного паростка поєднується зі зниженням кількості заліза в еритроцитах, що обумовлено формуванням дефіциту заліза під дією прозапальних цитокінів; наявністю власних висококоаффінних переносників заліза у пухлинних клітин; секрецією малігнізуватися клітинами факторів, що пригнічують еритропоез [12, 35]. Кінцевим результатом цих впливів виявляється зменшення кількості транспортованого в тканини кисню. Розвивається гіпоксія призводить до збільшення споживання глюкози нормальними клітинами. У відповідь реакцією регуляторних систем на гіпоксію стає підвищення продукції катехоламінів і глюкокортикоїдів. Одночасне регуляторний вплив цих гормонів на метаболізм сприяє збільшенню в крові вмісту НЕЖК і глюкози, що погіршує її транспортні та реологічні властивості [26]. До цього слід додати роз'єднує дію жирних кислот на окисне фосфорилювання, що призводить до падіння рівня продукції АТФ в мітохондріях нормальних клітин [26, 38].
При прогресуванні онкологічних захворювань простежується ранній і стійкий приріст концентрації TNFa, який забезпечується як мінімум двома аддитивними механізмами. По-перше, при пухлинної прогресії відбувається селекція клітин, що володіють резистентністю до цитотоксичної дії TNFa. По-друге, експресуються пухлинними клітинами антигени індукують підвищену продукцію TNFa. Регуляторні ефекти TNFa стосуються клітин практично всіх тканин (рецептори до даного цитокіну не встановлені тільки на мембрані еритроцитів) [9, 47]. Вплив TNFa на організм носить системний характер. TNFa індукує синтез білків гострої фази, активує сторожову полисистему плазми крові, пригнічує поділ гемопоетичних стовбурових клітин, що призводить до розвитку анемії, лимфопении і формуванню значущих субпопуляційний дисбалансів клітин імунної системи [12, 47]. Системний вплив на організм TNFa спільно з IL-1 і IL-6 супроводжується розвитком продромального синдрому, який проявляється зниженням апетиту, сонливістю, лихоманкою, підвищенням больовий чутливості [53, 54]. TNFa ініціює активність ендокринних залоз, що призводить до збільшення рівня АКТГ і гонадотропіну та інших гуморальних факторів, що знижують функціональну активність імуноцитів [43]. У більш високих концентраціях TNFa викликає симптоми септичного шоку, а також наростаючу кахексию, яка особливо виражена на пізніх стадіях пухлинного росту. TNFa індукує механізм метаболічної імунодепресії, стимулюючи ліполіз.
По ходу пухлинної прогресії організм все більшою мірою використовує універсальний варіант реакції - запальний тип відповіді на новоутворення. Зміна стратегії різко розширює коло клітин-ефекторів. Їх активація супроводжується підвищенням рівня прозапальних цитокінів в крові, що ще більше підсилює продукцію глюкокортикоїдів і перерозподільчий дефіцит заліза.
Таким чином, підвищення рівня глюкокортикоїдів, що супроводжує злоякісні новоутворення, є адитивним результатом дії ефекторів імунної системи і метаболічної стимуляції. Гіпоглікемічна тиск, який виник в ранній період онкологічного захворювання як наслідок реакції імунокомпетентних клітин на злокачественно трансформовані клітини, в міру пухлинної прогресії набуває структуру порочного кола, в якому глюкокортикоїди в постійному зростанні концентрації стають провідним патогенетичним ланкою метаболічної імунодепресії. В деяких випадках, коли маса пухлини досягає критичної величини, злокачественно трансформовані клітини здійснюють потужний "підсмоктування" глюкози, зумовлюючи тим самим виражене гіпоглікемічну тиск і подальшу стимуляцію продукції глюкокортикоїдів і катехоламінів, що додатково потенціює вплив ефекторів імунної системи на продукцію цих біорегуляторів.