Ключові слова: Toll-подібні рецептори, вроджена імунна система, жирова тканина, адіпокіни, інсулінорезистентність.
Число людей з ожирінням в останні десятиліття стрімко наростає. Сьогодні у всьому світі більше 300 млн. Людей страждають ожирінням (індекс маси тіла [ІМТ] більше 30 кг / м²), ще 800 млн. Мають підвищений вага (ІМТ = 25-30 кг / м²) [25]. Поширеність і причинний зв'язок з ожирінням таких захворювань, як цукровий діабет 2-го типу (ЦД-2) і атеросклероз, визначають актуальність проблеми і великий інтерес лікарів і дослідників до неї. Сучасні дані в корені змінили уявлення про жирової тканини і її ролі в організмі. Жирова тканина відрізняється досить інтенсивними і безперервно протікають процесами засвоєння і синтезу тригліцеридів і жирних кислот (ЖК), ліполізу і виділення цих субстанцій, аж ніяк не будучи інертним сховищем ліпідів і тригліцеридів, як це вважали багато століть. Цитозоль жирових клітин містить велику кількість мітохондрій [13, 35], що свідчить про їх значний потенціал продукувати АТФ і, отже, про високий рівень метаболічних процесів. Жирова тканина також ендокринний орган, що синтезує близько 30 регуляторних протеїнів, які отримали загальну назву «адіпокіни», які беруть участь в регуляції найрізноманітніших функцій організму, в тому числі, імунітету [1]. Нарешті, відкритий феномен запалення жирової тканини, характерний для ожиріння і пов'язаних з ним захворювань і протікає з інфільтрацією жирової тканини імунокомпетентними клітинами: лейкоцитами і макрофагами. Останні, як відомо, є найважливішими елементами імунітету і забезпечують фагоцитоз і переробку патогенів, уявлення антигену Т-клітинам. Макрофаги виробляють ферменти, кисневі радикали, цитокіни, хемокінів, компоненти комплементу, різні регуляторні субстанції (колониестимулирующие фактори, фактори, що стимулюють проліферацію фібробластів, лімфоцитів і ін.). Поряд з макрофагами, цитокіни і хемокінів продукують також адипоцити. Крім того, в адипоцитах знайдені добре відомі в клітинах імунної системи рецептори, що розпізнають структури мікроорганізмів. Все це вказує на участь жирової тканини в імунних реакціях.
Імунна система в першу чергу забезпечує генетичну програму індивідуального розвитку організму від народження до смерті в умовах постійного впливу патогенів навколишнього середовища. Розрізняють вроджений і набутий (адаптивний, специфічний) імунітет. Функціональна і морфологічна характеристика імунної системи та імунітету детально представлена у відповідних посібниках. Природжений (неспецифічний, природний) імунітет включає багатоетапну систему захисних факторів організму, що забезпечують первинну реакцію на патогенний фактор, його знешкодження і елімінацію, а також презентацію чужорідного антигенного матеріалу для розпізнавання елементами системи набутого імунітету. Першою ланкою реакції на впровадження мікроорганізмів є розпізнавання подібних структурних компонентів різних патогенів, так званих молекулярних патернів - PAMP (pathogen-associated molecular patterns). Прикладами молекулярних патернів служать бактеріальні ліпопротеїни, ліпополісахариди (ЛПС), пептидоглікани грампозитивнихмікроорганізмів, вірусна двуспіральная РНК, а також ДНК. Молекулярні патерни є консервативними структурами, зазвичай компонентами клітинної стінки мікроорганізмів. Вони зв'язуються з відповідними патерн-розпізнають рецепторами (pattern recognition receptors, PRRs), що продукуються клітинами організму і специфічними для певних PAMP мікроорганізмів. PRRs розглядаються як носії еволюційної пам'яті багатоклітинних організмів про те, що таке «своє» і як воно відрізняється від «чужого». При цьому клітина може експресувати різні по специфічності PRRs, що дозволяє їй реагувати на різні типи патогенів. Клітинні PRRs є рецепторами для запуску неспецифічних захисних реакцій, головним чином проявляються у вигляді тканинного запалення. Після взаємодії мікроорганізмів або їх компонентів з мембранними PRRs запускається внутрішньоклітинний каскад передачі сигналу, багато в чому подібний для всіх PRRs, що приводить до посилення функціональної активності клітин. Серед клітинних PRRs найбільше значення мають Toll-подібні рецептори (Toll-like receptors, TLRs) [55], NOD-подібні рецептори (nucleotide-binding oligomerization domain receptors - NOD-like receptors, NLRs) [24] і RIG-подібні рецептори ( retinoic acid-inducible gene-like helicases - RIG-like helicases, RLHs) [63]. TLRs і NLRs є найважливішими компонентами вродженого імунітету. Вони відіграють вирішальну роль в протекції проти інфекції, а також забезпеченні нормальної флори кишечника.
На нинішньому етапі досліджень детально досліджені рецептори сімейства TLR. У ссавців ідентифіковано 13 різних TLRs: 10 у людини (TLR-1 ... -10) і 12 у гризунів (TLR-1 ... -9 і TLR-11 ... -13), частина яких гомологична [48]. Ці молекули експресуються конститутивно і знаходяться в складі клітинної мембрани макрофагів, лейкоцитів, епітеліальних та ендотеліальних клітин, а також клітин паренхіматозних органів, граючи специфічну роль в локальних захисних реакціях вродженого імунітету [4]. Крім того, вони локалізуються на мембранах внутрішньоклітинних органоїдів. TLRs розпізнають основні молекулярні патерни бактерій, вірусів, грибів і інших патогенів та активують прозапальні сигнальні шляхи в відповідь на мікробні патогени.
В адипоцитах виявлені майже всі відомі TLRs. У жирової тканини гризунів показано їх наявність від TLR-1 до TLR-9 [5]. В адипоцитах людини знайдені TLR-1, -2, -4, -7, -8 [23, 57]. Найбільш детально вивчені TLR-2 і, особливо, TLR-4. Останній вид рецептора представлений в жировій тканині в значно більших кількостях в порівнянні з іншими TLRs. Для TLR-4, що представляє собою одноцепочной трансмембранний білок, специфічним лігандом є ЛПС із стінки грамнегативних бактерій [38]. У цьому процесі беруть участь також корецептор TLR-4: CD14 (який не має внутрішньоклітинної частини) і MD-2, що підвищують Аффинной і стабільність усього комплексу. Внутрішньоклітинна частина молекули TLRs названа Toll / interleikin-1 (TIR) доменом (названим так через схожість цитоплазматического домену TLR з цитоплазматическим доменом рецептора IL-1). При зв'язуванні з лігандом змінюється структура TIR-домену рецептора, він набуває здатність приєднувати цитозольні білки, так звані молекули-адаптори, які забезпечують внутрішньоклітинне проведення сигналу. Ідентифіковано 5 різних адаптерів [7]: а) myeloid differentiation primary response protein 88 (MyD88), б) TIR domain-containing adapter inducing interferon-beta (IFN-beta) (TRIF), або TIR-containing adapter molecule-1 (TICAM -1), в) MyD88-adapter like (Mal), або TIR domain-containing adapter (TIRAP), г) TRIF-related adapter molecule (TRAM), або TICAM-2, д) sterile alpha and HEAT-Armadillo motifs ( SARM). У інсуліночутливості тканинах два перших, мабуть, грають провідну роль. Стимульовані ними сигнальні ланцюга позначаються, відповідно, як MyD88-залежні і TRIF-залежні.
Подальше проведення внтріклеточного активационного сигналу реалізується шляхом індукції c-Jun N-terminal kinase (JNK), extracellular signal-regulated kinase ½ (ERK1 / 2) або phosphoinositide-3 kinase [26, 32, 53, 54]. На кінцевому етапі всі три шляхи забезпечують транслокацию нуклеарні фактора транскрипції NF- # 954; B (nuclear factor kappa B) в ядро клітини. NF- # 954; B в неактивному стані локалізована в цитоплазмі, перебуваючи в комплексі з інгібіторної I # 954; B (Inhibitor of kappa B) -белкамі, переважно I # 954; B # 945 ;. При фосфорилировании I # 954; B # 945; фактор транскрипції NF- # 954; B вивільняється із зв'язку з I # 954; B, мігрує в ядро клітини і стимулює транскрипцію багатьох прозапальних генів, що кодують синтез запальних регуляторних субстанцій, включаючи цитокіни, хемокінів і ін. компоненти вродженого імунітету [7, 54] . Активація TLRs веде в адипоцитах до синтезу таких прозапальних факторів як IL-6, TNF # 945 ;, а також хемокинов CCL2, CCL5, CCL11 [6, 45]. Описаний сигнальний шлях реалізації дії ЛПС на TLR-4 притаманний усім дослідженим клітинам: імунним, жировим, м'язовим, печінковим, а також клітинам стінки судин. Сьогодні ми не знаємо особливостей проведення сигналу в окремих видах клітин. Детальні майбутні дослідження, можливо, внесуть корективи, але на нинішньому етапі розвитку науки умовно можна прийняти, що вони принципово ідентичні.