В.Ю. Лішневська
Інститут геронтології АМН України
На сьогоднішній день β-адреноблокатори є одним із перших місць в лікуванні захворювань серцево-судинної системи. Разом з тим слід зазначити, що дана фармакологічна група пройшла довгий шлях до визнання медичною громадськістю.
Труднощі почалися з 1950 р коли застосування першого препарату для клінічного застосування, що володіє β-адреноблокуючою активністю - пронеталола, дозволило сповільнити частоту серцевих скорочень (ЧСС) і підвищити переносимість фізичного навантаження у пацієнтів зі стабільною стенокардією. На жаль, при тривалому прийомі він привів до збільшення числа випадків раку вилочкової залоз.
Прийшов йому на зміну в 1964 р пропранолол мав антиангинальной, антиаритмічної, антиішемічної активністю і показав прекрасні результати у пацієнтів з ІХС, проте провокував розвиток бронхоспазму в осіб з хронічними обструктивними захворюваннями легень, приводив до порушення ліпідного і вуглеводного обміну і тому викликав багато суперечок щодо безпеки і доцільності його призначення.
Виражені побічні ефекти, пов'язані з прийомом перших представників класу β-адреноблокаторів, привели до того, що препарати були заборонені при серцевій недостатності. Оскаржувалася доцільність їх застосування при гіпертонічній хворобі, було багато противників застосування β-блокаторів та при стенокардії високого функціонального класу [12]. Однак група «вистояла» і за 50 років існування відвоювала майже всі втрачені позиції, причому їх роль в лікуванні серцево-судинних захворювань виявилася настільки значною, що в 1988 р вчені, які брали участь у створенні β-адреноблокаторів, були нагороджені Нобелівською премією [11 ].
Значний прогрес в просуванні β-адреноблокаторів був пов'язаний зі створенням принципово нових препаратів, значно різняться по фармакодинамическим і фармакокинетическим характеристикам. Незважаючи на загальну для всіх β-адреноблокаторів здатність блокувати β-адренорецептори, ці препарати різняться за рівнем вибірковості дії на різні їх підвиди, а також за наявністю додаткових властивостей. Як відомо, існують два основних типи β-адреноблокатори - β1- і β2-адренорецептори. Одні β-адреноблокатори (пропранолол, надолол та ін.) Діють в однаковому ступені на обидва типи β-блокаторів та називаються неселективними, інші (метопролол, атенолол, бісопролол та ін.) В більшій мірі впливають на β1-адренорецептори, розташовані переважно в серце , і називаються селективними.
Найбільшою селективністю з доступних на ринку β-адреноблокаторів мають бісопролол і небіволол. Наявність селективності розширює можливості використання β-адреноблокаторів при супутніх захворюваннях і знижує ризик розвитку ряду побічних ефектів. Так, селективні β-адреноблокатори з меншою ймовірністю можуть викликати бронхоспазм, оскільки β2-адренорецептори розташовані в основному в бронхах (їх блокада підвищує тонус бронхів). Селективні β-адреноблокатори в меншій мірі, ніж неселективні, підвищують судинний опір, тому їх можна ширше використовувати у хворих з порушеннями периферичного кровообігу (наприклад, з переміжною кульгавістю). Однак слід пам'ятати, що селективність залежить від дози, і підвищення дози препарату призводить до зниження його вибірковості.
Деякі β-адреноблокатори (ацебутолол, пиндолол, талинолол) мають також так званої внутрішньої (або власної) активністю, тобто поєднують в собі властивості антагоніста і агоніста. Перш це властивість розглядалося як перевага, оскільки вважалося, що воно дозволить зменшити небажаний вплив β-адреноблокаторів на серцево-судинну систему (менш виражене зниження ЧСС). Однак згодом було встановлено, що саме негативне хронотропное дію лежить в основі більшості сприятливих ефектів β-адреноблокаторів, зокрема саме в їх здатності знижувати серцево-судинну смертність [9, 20]. Результати клінічних досліджень підтвердили, що β-адреноблокатори з внутрішньою активністю надають значно менше сприятливий вплив на прогноз життя, ніж β-адреноблокатори, що не володіють такою властивістю [12].
Деякі представники класу β-адреноблокаторів надають вазодилатирующее дію. Вона зумовлена α1-адреноблокуючою активністю (карведилол) або стимуляцією синтезу оксиду азоту в ендотелії судин (небіволол). Ці властивості розширюють перспективи застосування згаданих β-адреноблокаторів, оскільки нівелюють характерне для їх попередників негативний вплив на скоротливу функцію міокарда, вуглеводний і ліпідний обмін і в той же час наділяють дані препарати здатністю покращувати перфузію тканин, позитивно впливати на показники гемостазу і рівень оксидантних процесів в організмі.
β-адреноблокатори в лікуванні ІХС
Результати великого числа багатоцентрових досліджень показали, що β-адреноблокатори, пригнічуючи вплив на міокард циркулюючих катехоламінів, знижують ЧСС і споживання міокардом кисню, в зв'язку з чим надають виражений антиішемічний ефект. Примітно, що антиішемічна активність β-адреноблокаторів порівнянна з тково антагоністів кальцію і нитропрепаратов, але на відміну від них β-адреноблокатори не тільки покращують якість, але і збільшують тривалість життя пацієнтів з ІХС. Згідно з результатами метааналізу 27 багатоцентрових досліджень, в яких взяло участь понад 27 тис. Осіб, селективні β-адреноблокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності знижують ризик розвитку повторного інфаркту міокарда та смертність від нього на 20% у хворих з гострим коронарним синдромом в анамнезі [6, 7 , 10]. Також отримані дані про зниження ризику розвитку інсульту та смертності внаслідок серцево-судинної патології на тлі прийому селективних β1-адреноблокаторів у хворих із супутньою артеріальною гіпертензією [5, 11].
Однак не тільки селективні β1-адреноблокатори позитивно впливають на характер перебігу і прогноз ІХС. Неселективний β-адреноблокатор карведилол також продемонстрував високу ефективність у хворих зі стабільною стенокардією, що обумовлено наявністю у нього додаткової α1-блокуючої активності, що сприяє дилатації коронарних судин і колатералей постстенотіческое області з поліпшенням перфузії міокарда.
Перспективним бачиться призначення пацієнтам з ІХС небівололу - β-адреноблокатора з NO-синтезуючої активністю. Вивчення ефективності цього препарату у даного контингенту хворих в масштабних багатоцентрових дослідженнях не проводилося, але його здатність стимулювати синтез потужного ендогенного вазодилататора NO проявляється клінічно значущим антиішемічний ефект.
Слід зазначити, що β-адреноблокатори є препаратами вибору не тільки у хворих зі стабільним перебігом ІХС, а й у пацієнтів з гострим коронарним синдромом.
Відповідно до Рекомендацій Європейського кардіологічного товариства з надання медичної допомоги хворим з серцевим нападом на догоспітальному етапі при гострим коронарним синдромом застосування β-адреноблокаторів в поєднанні з тромболізису є безпечним. Призначення цих препаратів може бути бажаним при тахиаритмиях і високомАД, а також в якості допоміжної терапії для купірування ангінозного нападу. Однак з урахуванням того, що, по-перше, сприятливий вплив ранньої (до надходження в стаціонар) терапії внутрішньовенними β-адреноблокаторами на виживаність хворих з стрим коронарним синдромом, в порівнянні з їх відстроченим призначенням, до теперішнього часу не доведено і, по-друге , беручи до уваги існування певного ризику розвитку побічних ефектів (в першу чергу брадикардії і гіпотензії), Робоча група Європейського кардіологічного товариства визнала невиправданим рутинне застосування на догоспітал ном етапі внутрішньовенних β-адреноблокаторів у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які отримують лікування фібринолітиків і / або нітратами [11].
β-адреноблокатори в лікуванні артеріальної гіпертензії
Провідна роль нейрогуморальної дисрегуляции в патогенезі артеріальної гіпертензії на сьогоднішній день не викликає сумнівів. Обидва основних патогенетичних механізми гіпертензії - збільшення серцевого викиду і підвищення периферичного судинного опору - контролюються активацією симпатичної нервової системи. Тому спільне застосування β-блокаторів та діуретиків протягом тривалого часу було стандартом антигіпертензивної терапії.
У рекомендаціях JNC-VI (Об'єднаного Національного Комітету з попередження, розпізнавання, оцінки та лікування підвищеного артеріального тиску / США /) β-адреноблокатори розглядалися в якості препаратів першого ряду при лікуванні пацієнтів з неосложненннимі формами гіпертонічної хвороби, так як в контрольованих клінічних дослідженнях тільки в відношенні β-блокаторів та діуретиків була доведена здатність знижувати серцево-судинну захворюваність і смертність [5, 19]. З появою нових представників цієї групи була в значній мірі нівельовано небезпека їх застосування у хворих з порушенням провідності серця, цукровим діабетом, нирковою патологією та порушеннями ліпідного обміну.
Поява на фармацевтичному ринку нових груп антигіпертензивних препаратів (антагоністів кальцію, інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів до ангіотензину II) також не обійшлося без β-адреноблокаторів: атенолол і деякі інші представники II покоління блокаторів β-адренорецепторів служили стандартом ефективності та безпеки препаратів групи порівняння. Безумовно, з появою нових лікарських засобів традиційно використовуються препарати відійшли на другий план. Результати повторного метааналізу проведених раніше багатоцентрових досліджень показали, що β-адреноблокатори не виправдали очікувань щодо ефективності зниження ризику розвитку інсульту, негативні метаболічні ефекти і особливості впливу на гемодинаміку не дозволили їм зайняти провідне місце в процесі зменшення ремоделювання міокарда та судин [13].
Однак слід зазначити, що включені в метааналіз дослідження стосувалися тільки представників II покоління β-адреноблокаторів - атенололу, метопрололу, і не торкалися нових представників групи - карведилолу і небівололу.
Разом з тим, застосування саме цих препаратів вселяє найбільший оптимізм щодо подальших перспектив застосування β-адреноблокаторів при артеріальній гіпертензії.
Так, индуцируемая небівололу вироблення NO в ендотеліальних клітинах призводить до фізіологічної віно і артеріоділатаціі, м'якому зниженню перед- і післянавантаження, зниження кінцево-діастолічного тиску лівого шлуночка, усунення діастолічної дисфункції серця, збільшення коронарного кровотоку, зменшення реактивності коронарних судин, збільшення периферичного кровотоку, корекції дисфункції ендотелію, антиатеросклеротическому і антитромбоцитарних ефектом [9].
α-Блокуючий і антиоксидантний ефекти карведилолу, що забезпечують периферичну і коронарну вазодилатацію, сприяють не тільки впливу препарату на параметри центральної і периферичної гемодинаміки, але і обумовлюють поліпшення ниркового кровотоку і кровотоку в нижніх кінцівках. Доведено позитивний вплив препарату на фракцію викиду і ударний обсяг лівого шлуночка, що особливо важливо для хворих з ішемічною і неішемічної серцевою недостатністю [1].
Крім того, метаболічна нейтральність обох препаратів допускає їх широке застосування у хворих з артеріальною гіпертензією з супутнім цукровим діабетом і ІХС, що особливо важливо в осіб похилого віку [2].
Таким чином, точка у використанні β-адреноблокаторів у хворих з артеріальною гіпертензією не поставлена. Створення нових оригінальних представників даного класу відкрило нові перспективи і можливості їх використання не тільки у хворих з неосложенной артеріальною гіпертензією, але і при супутньому цукровому діабеті, серцевої і ниркової недостатності.
β-адреноблокатори в лікуванні серцевої недостатності
Разом з тим, дані рекомендації не відносяться до всього класу β-адреноблокаторів. На сьогодні для лікування хворих з ХСН визнані ефективними бісопролол (CIBIS-II), метопролол (MERIT-HF), небіволол (SENIORS) і карведилол (US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS) [22]. Причому карведилол в результатах мультицентрового дослідження COMET (перше пряме порівняльне випробування впливу карведилолу і селективного β1-адреноблокатора II покоління метопрололу на виживання в дозах, що забезпечують еквівалентний антиадренергічних ефект при середньому терміні спостереження 58 міс) на 17% ефективніше метопрололу знижував ризик смерті пацієнтів, що зумовило середній «виграш» в розрахунковій тривалості життя на 1,4 року в групі карведилолу при максимальній тривалості спостереження пацієнтів до 7 років [8, 16, 17].
11. Houston MC, Hodge R. Beta-adrenergic blocker withdrawal syndromes in hypertension and other cardiovascular diseases // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116. - P. 515-23.
12. Hypersensitivity to adrenergic stimulation after propranolol withdrawal in normal subjects // Ann Intern Med. - 1977. - Vol. 87. - P. 433-6.
15. Miller RR, Olson HG, Amsterdam EA, Mason DT. Propranolol withdrawal rebound phenomenon: exacerbations of coronary events after abrupt cessation of antianginal therapy // N Engl J Med. - 1975. - Vol. 293. - P. 416-8.
19. Rangno RE, Langlois S, Lutterodt A. Metoprolol withdrawal phenomena: mechanism and prevention // Clin Pharmacol Ther. - 1982. - Vol. 31. - P. 8-15.
20. Reeves RA, Boer WH, DeLeve L, Leenen FH. Beta-blockade disappearance rate predicts beta-adrenergic hypersensitivity // Clin Pharmacol Ther. - 1989. - Vol. 46. - P. 279-90.