Бета-адреноблокатори в даний час є одним із перших місць в лікуванні пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи. Але, напевно, жодна група препаратів не пройшла такий довгий шлях до визнання медичною громадськістю, як ця. Злети і падіння змінювалися із завидною періодичністю, надовго залишаючи шлейф думок про ненадійність і нерозуміння.
Пропранолол, що прийшов йому на зміну в 1964 році, мав антиангинальной, антиаритмічної, антиішемічної активністю, показав прекрасні результати у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС), проте провокував розвиток бронхоспазму в осіб з хронічними захворюваннями легенів, приводив до порушення ліпідного і вуглеводного обміну. Тому безпеку і доцільність його призначення також викликали багато суперечок [15].
Істотні побічні ефекти, пов'язані з прийомом перших представників класу бета-блокаторів, привели до того, що при серцевій недостатності призначення цих препаратів було заборонено. Оскаржували доцільність їх застосування при гіпертонічній хворобі, було багато противників прийому бета-блокаторів та при стенокардії високих функціональних класів [12]. Однак група цих препаратів вистояла і за 50 років відвоювала майже всі втрачені позиції. Роль даних препаратів в лікуванні серцево-судинних захворювань виявилася настільки значною, що в 1988 р вчені, які брали участь у створенні бета-блокаторів, були нагороджені Нобелівською премією [11].
Значний прогрес в просуванні бета-блокаторів був пов'язаний зі створенням принципово нових препаратів, значно різняться по фармакодинамическим і фармакокинетическим характеристикам, при розробці яких враховано всі достоїнства і недоліки родоначальника класу пропранололу.
Незважаючи на загальну для всіх препаратів даної групи здатність блокувати бета-адренорецептори, ці лікарські засоби розрізняються за ступенем вибірковості дії на різні підвиди блокатори, а також за наявністю додаткових властивостей.
Як відомо, існують два основних типи бета-блокатори - бета-1 і бета-2-адренорецептори. Одні бета-адреноблокатори (пропранолол, надолол та ін.) Діють в однаковому ступені на обидва типи рецепторів, вони називаються неселективними. Інші (метопролол, атенолол, бісопролол та ін.) В більшій мірі впливають на бета-1-адренорецептори, розташовані головним чином в серце, і називаються селективними.
Найбільшою мірою селективності з доступних на ринку бета-блокаторів володіють такі препарати, як бісопролол і небіволол. Наявність селективності розширює можливості використання бета-блокаторів при супутніх захворюваннях і знижує ризик появи ряду побічних ефектів. Так, селективні бета-адреноблокатори з меншою ймовірністю можуть зумовити бронхоспастические явища, оскільки бета-2-адренорецептори розташовані в основному в бронхах (блокада цих рецепторів викликає підвищення бронхіального тонусу). Селективні бета-адреноблокатори в меншій мірі, ніж неселективні, збільшують периферичний судинний опір, тому їх можна ширше використовувати у хворих з порушеннями периферичного кровообігу (наприклад, з переміжною кульгавістю). Однак слід пам'ятати, що селективність залежить від дози - знижується з підвищенням дози препарату.
Деякі бета-адреноблокатори (ацебутолол, пиндолол, талинолол) мають також так званої внутрішньої (або власної) активністю, т. Е. Поєднують в собі властивості антагоніста і агоніста. Перш це властивість розглядали як позитивний, оскільки вважали, що воно дозволить зменшити небажаний вплив бета-блокаторів на серцево-судинну систему (бета-адреноблокатори з внутрішньою активністю надають менш виражений вплив на ЧСС). Однак згодом було встановлено, що саме негативне хронотропное дію лежить в основі більшості сприятливих ефектів препаратів цієї групи, зокрема саме воно визначає їх здатність знижувати серцево-судинну смертність [9, 20]. Клінічні дослідження підтвердили, що бета-адреноблокатори з внутрішньою активністю надають істотно менш виражений вплив на прогноз життя, ніж бета-адреноблокатори, що не володіють такою властивістю [12].
Деякі представники бета-блокаторів здатні додатково надавати вазодилатирующее дію. Це досягається за рахунок наявності у них альфа-1-адреноблокуючою активності (карведилол), або за рахунок стимуляції синтезу оксиду азоту в ендотелії (небіволол). Зазначені додаткові властивості розширюють перспективи застосування даних лікарських засобів, оскільки нівелюють характерні для перших поколінь негативний вплив на скоротливу функцію міокарда, вуглеводний і ліпідний обмін і в той же час забезпечують поліпшення перфузії тканин, позитивний вплив на показники гемостазу і рівень оксидативних процесів в організмі.
Бета-адреноблокатори при ІХС
Згідно з результатами значного числа багатоцентрових досліджень бета-адреноблокатори, пригнічуючи вплив на міокард циркулюючих катехоламінів, сприяють зниженню ЧСС, споживання міокардом кисню, в зв'язку з чим надають виражений антиішемічний ефект. Примітно, що антиішемічна активність бета-блокаторів порівнянна з активністю антагоністів кальцію і нітратів. Але на відміну від цих груп бета-адреноблокатори не тільки покращують якість, але і збільшують тривалість життя пацієнтів з ІХС. Згідно з результатами метааналізу 27 багатоцентрових досліджень, в яких взяло участь понад 27 тис. Осіб, селективні бета-адреноблокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності у хворих з гострим коронарним синдромом в анамнезі знижують ризик розвитку повторного інфаркту міокарда та смертність від інфаркту на 20% [6, 7 , 10]. Також отримані дані про зниження ризику розвитку інсультів і смертності від серцево-судинної патології на тлі прийому селективних бета-блокаторів у хворих з супутньою артеріальною гіпертензією [5, 11].
Однак не тільки селективні бета-адреноблокатори позитивно впливають на характер перебігу і прогноз ІХС. Неселективний бета-адреноблокатор карведилол також продемонстрував виняткову ефективність у хворих зі стабільною стенокардією. Висока антиішемічна ефективність даного препарату пояснюється наявністю додаткової альфа-1-блокуючої активності, що сприяє дилатації коронарних судин і колатералей постстенотіческое області, а значить - поліпшення перфузії міокарда. Доведений антиоксидантний ефект карведилолу, пов'язаний із захопленням вільних радикалів, що вивільняються в період ішемії, обумовлює додаткове кардіопротекторну дію. Примітно, що карведилол, що не володіє на відміну від інших бета-блокаторів кардіодепресивний дією, покращує якість і тривалість життя пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (CHAPS) і постінфарктної ішемічної дисфункцією лівого шлуночка (CAPRICORN) [14].
Не менш важливе значення для лікування пацієнтів з ІХС може мати і бета-адреноблокатор з NO-синтезуючої активністю - небіволол. І хоча ефективність цього препарату у даного контингенту хворих в масштабних багатоцентрових дослідженнях не вивчали, здатність стимулювати синтез потужного ендогенного вазодилататора NO забезпечила даного препарату клінічно значиму антиішемічну активність.
Слід зазначити, що бета-адреноблокатори є препаратами вибору не тільки для хворих зі стабільним перебігом ІХС, але і для пацієнтів з гострим коронарним синдромом.
Відповідно до рекомендацій Європейського кардіологічного товариства з надання медичної допомоги хворим з серцевим нападом на догоспітальному етапі при гострим коронарним синдромом безпечним є застосування бета-блокаторів у поєднанні з тромболізису. Призначення цих препаратів може бути бажаним при тахиаритмиях і високому артеріальному тиску, а також в якості допоміжної терапії для купірування ангінозного нападу. Однак з урахуванням того, що, по-перше, сприятливий вплив ранньої (до надходження в стаціонар) терапії бета-адреноблокаторами (внутрішньовенно) на виживаність хворих з гострим коронарним синдромом в порівнянні з їх відстроченим призначенням до теперішнього часу не доведено і, по-друге , існує певний ризик розвитку побічних ефектів (в першу чергу - брадикардії і артеріальної гіпотонії), робоча група Європейського кардіологічного товариства визнала невиправданим рутинне внутрішньовенне застосування на догоспітальному етапі бета-блокаторів у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, які отримують лікування фібринолітиків і / або нітратами [11].
Бета-адреноблокатори в лікуванні артеріальної гіпертензії
Провідна роль нейрогуморальної дисрегуляции в патогенезі артеріальної гіпертензії сьогодні не викликає сумнівів. Обидва основних патогенетичних механізми гіпертензії - збільшення серцевого викиду і підвищення периферичного судинного опору - контролюються симпатичною нервовою системою. Тому бета-адреноблокатори і діуретики довгі роки були стандартом антигіпертензивної терапії.
У рекомендаціях JNC-VI бета-адреноблокатори розглядалися в якості препаратів першого ряду при неускладнених формах гіпертонічної хвороби, так як в контрольованих клінічних дослідженнях була доведена тільки здатність бета-блокаторів та діуретиків знижувати серцево-судинну захворюваність і смертність [5, 19]. З появою нових представників цієї групи була в значній мірі нівельовано небезпека їх застосування у хворих з порушенням серцевої провідності, цукровий діабет, нирковою патологією, порушеннями ліпідного обміну.
Виведення на фармацевтичний ринок нових груп антигіпертензивних препаратів (антагоністів кальцію, інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II) також не обійшлося без бета-блокаторів: атенолол і деякі інші представники другого покоління блокаторів бета-блокатори служили стандартом, з ними порівнювали ефективність і безпеку інших препаратів . Безумовно, з появою нових лікарських засобів «класика» відійшла на другий план. Згідно з результатами повторного метааналізу проведених раніше багатоцентрових досліджень бета-адреноблокатори не виправдали очікувань щодо ефективності зниження ризику розвитку інсультів. Негативні метаболічні ефекти і особливості впливу на гемодинаміку не дозволили їм зайняти провідне місце в процесі зменшення ремоделювання міокарда та судин [13].
Однак слід зазначити, що включені в метааналіз дослідження стосувалися тільки представників другого покоління бета-блокаторів - атенололу, метопрололу - і не включали даних про нові препарати групи - карведилол і небіволол. Застосування саме цих препаратів вселяє найбільший оптимізм щодо подальших перспектив застосування бета-блокаторів при артеріальній гіпертензії.
Так, индуцируемая небівололу вироблення NO в ендотеліальних клітинах обумовлює фізіологічну віно і артеріоділатацію, м'яке зниження перед- і післянавантаження, зниження кінцево-діастолічного тиску лівого шлуночка, усунення діастолічної дисфункції серця, збільшення коронарного кровотоку, зменшення реактивності коронарних судин, збільшення периферичного кровотоку, корекцію дисфункції ендотелію, антиатеросклеротичний і антитромбоцитарний ефект [9].
Альфа-блокуючу і антиоксидантну дії карведилолу, що забезпечують периферичну і коронарну вазодилатацію, не тільки сприяють впливу препарату на параметри центральної і периферичної гемодинаміки, але і обумовлюють поліпшення ниркового кровотоку, кровотоку в нижніх кінцівках. Доведено позитивний вплив препарату на фракцію викиду і ударний обсяг лівого шлуночка, що особливо важливо для хворих з ішемічною і неішемічної серцевою недостатністю [1]. Крім того, метаболічна нейтральність обох препаратів допускає їх широке застосування у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, супутнім цукровим діабетом і ІХС, що особливо важливо в осіб похилого віку [2].
Таким чином, точка в використанні бета-блокаторів у хворих з артеріальною гіпертензією не поставлена. Створення нових оригінальних представників даного класу відкрило нові перспективи і можливості їх використання не тільки у пацієнтів з неускладненій на артеріальну гіпертензію, а й при супутньому цукровому діабеті, серцевої і ниркової недостатності.