Робиться акцент на складності діагностики лікування цих ускладнень.
Даються вказівки по виділенню груп ризику з метою профілактичної антибактеріальної терапії.
The paper with infective complications of liver cirrhosis, which are a direct cause of death in 25% of patients. Particular emphasis is laid on some difficulties in diagnosing and treating these complications. Guidelines for identifying risk groups to perform preventive antibiotic therapy are given.
А.О. Буеверов - кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб ММА ім. І.М. Сеченова (зав. - академік РАМН, проф. В.Т. Івашкін)
A.O. Buyeverov - Department of Internal Propedeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy (Head, Academician RAMS, prof. V.T. Ivaschkin)
Н а тлі таких поширених і важких ускладнень цирозу, як печінкова енцефалопатія і кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу, бактеріальна інфекція відступає в багатьох випадках як би на другий план. У той же час інфекційні ускладнення спостерігаються у 38 - 47% хворих на цироз і служать безпосередньою причиною смерті приблизно у 1/4 хворих [1-3]. Основними причинами такого становища є слабка вираженість, а нерідко і повна відсутність симптоматики мікробної інфекції (лихоманки, ознобу, лейкоцитозу), поряд з недостатньою настороженістю лікаря в плані її своєчасної діагностики. У ряді випадків єдиним проявом спонтанної бактеріємії, перитоніту або пневмонії служить поява або посилення печінкової енцефалопатії.
Дуже важливим є виділення груп підвищеного ризику з метою профілактичного призначення антимікробних препаратів. істотно поліпшує прогноз. Слід зазначити, що особливе значення розвиток бактеріальної інфекції здобуває в ранньому періоді після шлунково-кишкової кровотечі, коли невідкладні профілактичні заходи дозволяють значно знизити смертність серед даного контингенту хворих [4].
Механізми розвитку бактеріальних ускладнень
Примітка. Пунктирними лініями позначені каскади реакцій.
У патогенезі спонтанного бактеріального перитоніту істотне значення має, мабуть, сама асцитичної рідина в якості середовища для контакту факторів неспецифічної резистентності з мікроорганізмами. Передбачається, що при великому обсязі асциту знижується можливість контакту ПЯЛ з бактеріальними клітинами. Крім того, зменшення вмісту імуноглобулінів і комплементу в асцитичної рідини може бути обумовлено не тільки депресією їх синтезу, але і механічним розведенням [7].
Розглянемо найбільш клінічно значущі нозологічні форми бактеріальної інфекції, що ускладнюють перебіг цирозу печінки.
Спонтанний бактеріальний перитоніт (СБП)
Основні фактори ризику спонтанного бактеріального перитоніту:
• Цироз класу С за Чайлд - П'ю
• Білок асцитичної рідини <1 г%
• Сироватковий білірубін> 2,5 мг%
• Сироватковий креатинін> 2 мг%
Найбільш частим збудником СБП є Escherichia coli (у 2/3 випадків), рідше Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, анаероби; у 10% хворих висівається змішана флора. Описані поодинокі випадки захворювання туберкульозної та грибкової (Cryptococcus neoformans) етіології. Основним джерелом обсіменіння черевної порожнини служить мікрофлора товстої кишки, яка проникає в асцитичної рідини внаслідок підвищеної проникності кишкової стінки [14,15]. Більш рідкісні причини - гематогенне поширення інфекції на тлі персистуючої бактеріємії, інфікування як результат парацентезу або накладення перітонеовенозного шунта. Необхідно зауважити, що роль діагностичних і лікувальних маніпуляцій в якості джерела зараження важко доказова, і перитоніт після парацентезу не їсти перитоніт внаслідок парацентезу. Що стосується бактеріємії, то, за деякими даними, вона супроводжує СБП в 40% випадків і може свідчити про генералізованому зниження резистентності до бактеріальної інфекції [1].
Клінічна картина СБП складається з розлитої абдомінальної болі різної інтенсивності, лихоманки, блювання, діареї, ознак парезу кишечника. У ряду хворих захворювання дебютує картиною септичного шоку, який проявляється зниженням артеріального тиску нижче 90 мм рт. ст. тахікардією більше 100 ударів в 1 хв, олігурією менше 20 мл в 1 год (табл. 2). У той же час в ряді випадків (до 14%) початкова симптоматика стерта або відсутній, і захворювання виявляється випадково при дослідженні асцитичної рідини [16,17].
Найбільш грізним ускладненням, в значній мірі визначає прогноз СБП, є ниркова недостатність, що розвивається у 1/3 хворих. Ознаками її появи служать підвищення сироваткового креатиніну більше 1,5 мг% і / або остаточного азоту понад 30 мг%. Як фактори ризику розглядаються початково низькі показники артеріального тиску і сироваткової концентрації натрію, високий рівень білірубіну і нейтрофилез крові. Патогенез ниркової недостатності пов'язаний з безпосереднім вазодилатирующим дією на ниркові судини бактеріального ендотоксину, а також вивільняються під його впливом цитокінів (інтерлейкінів 1 і 6, простацикліну, факторів некрозу пухлини a і b). При перитоніті, ускладненому нирковою недостатністю, смертність підвищується до 54 - 87%, що дозволяє розглядати її як основний прогностична ознака СБП. Прогресуюча ниркова недостатність відрізняється крайньою резистентністю до терапії і призводить до летального результату, незважаючи на ліквідацію інфекції. У той же час в 25% випадків спостерігається спонтанне відновлення функції нирок [18,19].
Таблиця 1. Клінічні ознаки спонтанного бактеріального перитоніту
Препаратом вибору для лікування СБП є антибіотик з групи цефалоспоринів 3-го покоління цефотаксим. В даний час оптимальної визнана схема призначення препарату по 2 г 2 рази на добу протягом 7 днів. Доведено рівна ефективність даної схеми в порівнянні з більш високими дозуванням. Антибіотик має мінімальну гепатотоксичностью. Позитивний результат терапії цефотаксиму спостерігається в 78 - 9 5% випадків [11,16,21]. В якості альтернативного методу лікування пропонується призначення комбінації 1 г амоксициліну і 0,2 г клавуланової кислоти кожні 6 годин протягом 14 днів; дана терапія ефективна у 85% хворих [22].
Неефективність антибіотикотерапії визначається за такими ознаками:
1) відсутність клінічного ефекту через 3 дні після початку лікування;
2) відсутність зниження кількості нейтрофілів в асцитичної рідини;
3) наявність резистентної до даного антибіотика флори за результатами посіву.
При наявності одного або декількох з цих ознак необхідна зміна антибіотика з урахуванням чутливості висіває флори. Зокрема, інфікування анаеробами є показанням до призначення метронідазолу.
При розвитку ниркової недостатності застосовуються інфузії розчину альбуміну та протишокових рідин (поліглюкін) в комбінації з петльовими діуретиками (фуросемід 80 - 160 мг на добу внутрішньовенно), однак при прогресуючому перебігу ефективність цієї терапії сумнівна [18].
Повторні епізоди СБП розвиваються у 40% хворих [1]; вони асоційовані з істотно гіршим прогнозом, в основному через високу ймовірність маніфестації ниркової недостатності і печінкової енцефалопатії.
В останні роки велика увага приділяється заходам щодо попередження розвитку СБП у хворих, що відносяться до групи ризику. Найбільшого поширення набули препарати з групи фторхінолонів, що володіють низькою гепатотоксичність і добре переноситься при тривалому застосуванні. Ципрофлоксацин, що застосовувався в дозі 750 мг per os 1 раз на тиждень протягом 6 міс, знижував частоту даного ускладнення до 3,6% в порівнянні з 22% в групі, що отримувала плацебо [10, 23]. При цирозі, ускладненої шлунково-кишковою кровотечею, застосування іншого фторхінолону - норфлоксацина в дозі 400 мг 2 рази на день знижувало ризик СБП на 62% [12, 24]. Однак при цьому слід враховувати ряд обставин:
1) тривале застосування препаратів сприяє формуванню резистентних штамів;
2) фторхінолони неефективні проти грампозитивних мікроорганізмів, і при їх тривалому застосуванні відбувається заселення кишечника переважно кокової флорою, що підвищує ризик розвитку відповідних інфекцій;
3) фторхінолони не попереджають розвиток екстраперітонеального інфекцій [23, 25].
Альтернативним засобом для профілактики є триметоприм-сульфаметоксазол у дозі 1 таблетка (480 мг) на добу 5 разів на тиждень. Побічні явища при його застосуванні незначні, при цьому ризик всіх бактеріальних ускладнень (в тому числі викликаних грампозитивної флорою) знижується з 30 до 3% [26].
Відбір контингенту хворих для профілактики здійснюється на основі зазначених раніше показників білка асцитичної рідини, сироваткового білірубіну і креатиніну.
Інші інфекційні ускладнення
Пневмонія. Спостерігається у 4 - 21% хворих на цироз, найбільш часто алкогольної етіології. Нерідко розвиток пневмонії ускладнює кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу, особливо при тривалому застосуванні зонда Блекмора. Летальність сягає 40%. В якості етіологічного фактора переважає грамнегативна флора - Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, а також пневмококи (Streptococcus pneumoniae) [1, 27, 28]. Клінічна картина в більшості випадків стерта: субфебрильна температура, помірний лейкоцитоз (або підвищення числа лейкоцитів на тлі лейкопенії), малопродуктивний кашель. Можлива маніфестація захворювання тільки посиленням загальних симптомів інтоксикації або печінкової енцефалопатії. У діагностиці ведуча роль належить фізикальних і рентгенологічних методів дослідження. Особливі труднощі викликає діагностика пневмонії при наявності гідроторакс. Препаратами вибору є антибіотики широкого спектру дії з групи цефалоспоринів (цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон та ін.). При отриманні результатів посіву можливе застосування інших антибактеріальних препаратів з урахуванням їх потенційної гепатотоксичності. Антибактеріальну терапію продовжують додатково 1 - 2 дні після ліквідації всіх клінічних та лабораторних симптомів [1,4].
Спонтанна бактеріальна емпієма плеври - ускладнення, що виникає у 13% хворих на цироз на тлі гидроторакса. У 67% випадків асоційована з СБП. Серед висіває з плевральної рідини флори переважає E. coli, інші збудники - Kl. pneumoniae, Pseudomonas stutzeri, стрептококи. Клінічна симптоматика присутня далеко не у всіх випадках, тому рекомендується виконання плевральної пункції з посівом всім хворим на цироз печінки, ускладненої гідротораксом. Лікування проводиться за правилами ведення хворих з гнійним плевритом. Смертність на тлі терапії становить близько 20% [29].
Сечова інфекція. Спостерігається у 5 - 25% хворих. У 70% випадків висівається E. coli. За деякими даними, у 40% хворих на цироз є ознаки хронічного пієлонефриту. Приблизно в половині випадків протікає безсимптомно. Хоча сама по собі сечова інфекція не є причиною летального результату, на її тлі розвивається до 50% від загального числа випадків бактеріємії, 20% СБП і окремі випадки бактеріального ендокардиту [1, 2].
Бактериемия. Частота виявлення становить від 7 до 20%. На відміну від органних інфекцій як етіологічного фактора переважає грам флора: St. aureus і різні види стрептококів (b-гемолітичний, pneumoniae, viridans). З грамнегативнихмікроорганізмів найбільш часто висіваються E. coli, Kl. pneumoniae, Proteus. Джерелом бактеріємії найбільш часто служать інфекція дихальних шляхів або сечова інфекція; можливо також спонтанне інфікування крові кишковою мікрофлорою. Найбільш частим клінічним проявом є раптове нез'ясовне посилення енцефалопатії. Загальна летальність досягає 70% [1, 2, 30].
Бактеріальний ендокардит. Рідкісне ускладнення цирозу, що спостерігається в 0,34 - 1,33% випадків. Описано його розвиток на тлі алкогольного, аутоімунного, первинного біліарного цирозу. Як збудників переважають грамнегативні мікроорганізми, St. aureus і стрептококи. У ряді випадків виникає на тлі генералізованої пневмококової інфекції, найбільш частими органними проявами якої є, крім ендокардиту, менінгіт і пневмонія. Нерідко розвивається на тлі шлунково-кишкової кровотечі; з супутніх захворювань відзначаються СБП, сечова інфекція і пневмонія. Уражається переважно мітральний клапан, в більшості випадків на тлі його вроджених або придбаних аномалій. Летальність сягає 80%. З огляду на це, рекомендується проведення антибіотикопрофілактики всім хворим цирозом з наявністю аномальних або протезувати клапанів [1, 29, 31].
Інші бактеріальні інфекції. до яких відносяться менінгіт, легеневі та позалегеневі форми туберкульозу, гнійний холангіт, стоматологічна інфекція системи спостерігаються рідко. Клінічна картина їх в більшості випадків стерта, прижиттєва діагностика утруднена.
З огляду на часте розвиток бактеріальної інфекції при цирозі печінки, високий рівень летальності та труднощі своєчасної діагностики та проведення адекватної терапії, основна увага повинна приділятися профілактиці даної групи оложненій. Профілактичні заходи можна поділити на три рівні, кожен з яких здійснюється на певному етапі захворювання:
• перший рівень - своєчасне лікування хронічних захворювань печінки на ранніх стадіях;
• другий рівень - попередження розвитку ускладнень цирозу (асциту, гідроторакс, кровотечі з варикозно-розширених вен стравоходу);
• третій рівень - виділення із загального контингенту хворих груп ризику по інфекційних ускладнень та призначення їм антибактеріальних препаратів з профілактичною метою.
Виконання цих профілактичних заходів, а також своєчасне розпізнавання і лікування бактеріальної інфекції дозволить істотно збільшити тривалість і підвищити якість життя хворих на хронічні захворювання печінки.