Чи шкідливий нікотин - про нікотин і все. то з ним пов'язано
Чи не хочемо нікотин!
«А що це ви тут робите, га?» Ті, хто бачив радянський фільм, згадали веснянкуватого вухатого хлопчика, який завжди невчасно з'являвся. Першовідкривач Америки, Христофор Колумб, був постарше і солідніше, але, побачивши індіанців, що забивають сушену траву в трубки, приблизно так само поцікавився: а що це вони роблять? І вони розповіли ...
Незабаром після експедицій Колумба в кінці XV століття іспанці почали обробляти тютюн, потім він поширився на всю Європу і далі. Вважається, що перші насіння тютюну привіз в Іспанію в 1496 році монах Фрой Роман Пано, який брав участь у другій експедиції Колумба в Новий світ (з першої експедиції Колумб привіз тільки листя).
Але поширюватися вони стали з Португалії, адже Іспанія та Португалія в той час вважалися найбільшими морськими країнами-конкурентами, і обидві брали участь в розграбуванні Америки. Ім'я Романа Пано майже ніде не зв'язується з тютюном, а пізніше в історію увійшли такі імена, як Андре Теве і Жан Ніко. Андре Теве - французький монах-мандрівник, який взяв участь в експедиції адмірала Ніколя Віллеганьона в Південну Америку в 1555 році. Звідти він привіз перші насіння тютюну до Франції.
Боротьба з тютюнопалінням почалася в XVII столітті. Англійський король Яків I одним з перших почав проводити антитютюнову політику. У трактаті «Протест тютюну» ( «A counterblaste to tobacco») 1604 року його називає тютюнопаління «звичаєм, противним на вигляд, огидним на запах, шкідливим для мозку і небезпечним для легких».
За трактатом було підвищення мита на тютюн в 40 разів. В Османській імперії куріння було заборонено в 1633 за указом султана Мурада IV і каралося смертю, але незабаром заборона замінили податком. У допетрівською Росії курців били і навіть засилали або стратили. Куріння тютюну починає масово поширюватися при правлінні Романових.
У 1634 році цар Михайло Федорович забороняє куріння тютюну по всій Росії. У «Соборному укладенні» від 1649 заборонялося тютюн курити, пити і зберігати у себе ( «пити» - бідняки пили настоянку на тютюні).
У багатьох інших європейських і азіатських країнах досить тривалий час існували перешкоди для куріння тютюну. Так чому ж була викликана така радикальна реакція на сушену траву, від якої було так добре? Та тим, що без неї ставало погано. Так-так, мова йде про синдром відміни.
Звідки ноги ростуть
Нікотин структурно і функціонально схожий з одним з головних медіаторів нервової системи - ацетилхоліном, тому є його агоністом: він може впливати на один з типів його рецепторів - ацетилхолінових рецепторів нікотинового типу (nAchR) - викликати відповідну реакцію.
Важливим є те, що nAchR є іонотропних, тобто при дії агоніста починає пропускати через себе потік іонів. Ацетилхолінових рецепторів N-типу дозволяє проходити в основному іонів Na +, в меншій мірі - двовалентним катіонів, а ось аніони він не пропускає зовсім. Всі ці потоки іонів створюються з єдиною метою - запустити каскад реакцій, які, в свою чергу, забезпечать відповідний біологічний відповідь в будь-якій структурі, яка сприйнятлива до такого типу сигналам.
Звідси і всі ефекти дії нікотину: він діє не на певну систему або анатомічну область нервової системи, а на один з найпоширеніших в організмі рецепторів, маючи доступ до самим різним структурам організму, а головне - до ЦНС. Важливу роль тут відіграє те, що він досить легко проходить через гематоенцефалічний бар'єр, тому що атом азоту в ньому третічен, на відміну від ацетилхоліну, у якого він четвертинний, і той не в силах проникати через біологічні бар'єри.
Як тільки до людей прийшло усвідомлення того, що нікотин викликає залежність, звичайно ж, вони почали з'ясовувати, чому.
Оскільки нікотин пряму дію на центральну нервову систему. стали шукати причину, і знайшли. І навіть не одну. Всюдисущі генетики теж доклали руку: підійшовши до ситуації зі свого боку, вони знайшли далеко не один ген, що має відношення до формування нікотинової залежності. Від них не відстали і молекулярні біологи - знайшовши предмети своєї уваги і в ЦНС, і за її межами. Приступимо до узагальнення і розгляду найважливіших знайдених факторів ...
Одна з найпопулярніших причин - схожість нікотину з ацетилхоліном. Більшість nAchR в ЦНС розташовані пресинаптичними і модулюють вивільнення ацетилхоліну, дофаміну, серотоніну, глутамату, γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) і норадреналіну. nAchR також можуть бути розташовані постсинаптически, наприклад, на дофамінергічних нейронах в вентральній області покришки (VTA).
Двома найбільш часто експресуються nAchR в головному мозку є α4β2 або α7 nAchR. Стимуляція α4β2 nAchR, розташованих на дофамінергічних нейронах в вентральній області покришки переводить їх тіла з тонічного в фазіческой режим вироблення нейромедіаторів, що призводить, наприклад, до збільшення викиду дофаміну в обох прилеглих ядрах і вентральної області покришки, яка є початком мезокортикального і мезолімбічної дофамінових шляхів. Вентральна область покришки широко залучена в системи винагороди, а точніше сама по собі є скупченням безлічі нервових шляхів (до чого це призводить, розглянуто нижче).
Будинок, який побудував Джек
Ось мозок, який розвинув Джек, а ось ацетилхолінові рецептори N-типу, які експресуються на структурах мозку, який розвинув Джек, а ось нікотин, який діє на N-холінорецептори, які ...
Прилеглих ядер і покришки недостатньо: також ацетилхолінових рецепторів нікотинового типу багатий гіпокамп, смугасте і мигдалеподібні тіла, гіпоталамус, префронтальна кора і багато інших структур.
Даний тип рецептора - взагалі найпоширеніший в ЦНС. А ще нікотин активує іонотропние глутаматние рецептори і збільшує їх кількість (дофамінових, ацетилхолінових ...). І це стосується, знову ж таки, не тільки дофамінових і глутаматних. Нижче буде показано, що його ефекти простягаються набагато ширше: він діє практично скрізь, де може викликати відповідь.
В цілому, все складніше, ніж здавалося: дія нікотину полягає не тільки в активації, а й у збільшенні експресії великої кількості рецепторів на різних структурах, які виділяють різні медіатори і тісно взаємопов'язані між собою.
Мабуть, почнемо про все по порядку і детальніше.
Спочатку будуть викладені ефекти в ЦНС: беруть участь структури, експоновані на них рецептори і наслідки їх відповідей. Потім передбачається згадка периферичних ефектів. А на десерт з'ясуємо, де тут внесли свою лепту генетики.
Щоб уникнути повторень, якщо рецептор і його ефекти вже були описані вище в тексті, будемо просто на них посилатися.
Хто винен і що робити
Майже всі зони дії нікотину в ЦНС належать лімбічної системи, тому що кидають палити відчувають більше психологічного дискомфорту, ніж фізичного, але це не привід говорити, що фізичної залежності не існує.
Гіпокамп є частиною лімбічної системи, бере участь у формуванні емоцій, утриманні уваги, зберіганні короткостроковій пам'яті та переказ її в довгострокову, а також формує просторову пам'ять, завдяки якій ми краще орієнтуємося на місцевості і знаходимо найкоротший шлях до необхідного пункту.
Разом з тим він виконує і протилежну функцію: забування інформації, фільтруючи потрібну від непотрібної. Варто згадати, що один з ранніх діагностичних ознак хвороби Альцгеймера - зменшення обсягу гіпокампу.
Вся ця прекрасна структура експрессірует в великих кількостях nAchR (а з їх активацією пов'язують синаптичну пластичність і довготривалу активність гіпокампу): дія нікотину на ці рецептори імітує дію нормального медіатора. Гіпокамп отримує холинергические аферентні проекції від зубчастої звивини, базальних ядер, вуздечки (хабенули), області покришки.
Крім nAchR в гіпокампі експресуються рецептори до глюкокортикоїдів, а також ціла купа метаботропних глутаматних рецепторів, поділених залежно від їх впливу на AMPA і NMDA, а також впливу на ексайтотоксічность на 3 групи:
Цікаво те, що метаботропние рецептори регулюють роботу іонотропних, активують внутрішньоклітинні сигнальні каскади, що ведуть до модифікації інших білків, наприклад, іонних каналів. Це в підсумку може змінювати збудливість синапсу, наприклад, через інгібування нейротрансмиссии, або модулювання або навіть індукцію постсинаптических реакцій: перша група підвищує активність NMDA-рецепторів і ризик ексайтотоксічності, групи 2 і 3 пригнічують відповідні процеси.
Ексайтотоксічность - це такий патологічний процес, який веде до пошкодження та загибелі нервових клітин під впливом нейромедіаторів, здатних гіперактівіровать NMDA- і AMPA-рецептори. При цьому зайве надходження іонів кальцію в клітину активує ряд ферментів (фосфоліпаз, ендонуклеаз, протеаз), що руйнують цитозольні структури і призводить до запуску апоптозу клітини, що, безсумнівно, грає роль в патогенезі різних нейродегенеративних захворювань.
До того ж гіпокамп експрессірует орексинову рецептори першого типу (OX1) (до орексина, які виділяються гіпоталамусом і граючим одну з ключових ролей в регуляції сну / неспання, та й до того ж загального метаболізму), а також рецептори до лептину, вони будуть розглянуті розглянемо в контексті гіпоталамуса.
Є роботи, які доводять, що гострі та хронічні прийоми нікотину покращують робочу пам'ять, і навпаки - блокада рецепторів викликає ослаблення засвоєння і запам'ятовування інформації у піддослідних.
На додаток до цих спостережень, деякі когнітивні симптоми хвороби Альцгеймера поліпшені шляхом клінічного застосування інгібіторів ацетилхолінестерази. Однак підвищені рівні нікотину невибіркову впливають на nAchRs, і є докази участі обох (нікотинового і мускаринового) рецепторів в процесах навчання і пам'яті.
Шляхом гібридизації мРНК було з'ясовано, що α7- і β2-субодиниці експресуються в більшій кількості в порівнянні з іншими, хоча в цілому присутні всі типи субодиниць. У той же час їх експресія вище в рамках интернейронов, однак і більшість пірамідальних виявляються висоекспонірующімі ці субодиниці.
Це важливо, тому що саме склад nAchRs диктує їх фармакологічні властивості і визначає хід зміни мембранного потенціалу, в тому числі і відносну величину зміни внутрішньоклітинного Cа2 +, причому його проникненні ззовні стимулює його вивільнення з внутрішньоклітинних резервів. В цьому і полягає роль нікотину як регулятора, а при необхідності - підсилювача вивільнення нейротрансмітерів.
Хоча nAchRs є іонними каналами і для Na + і К +, саме підвищення концентрації внутрішньоклітинного кальцію впливає на викид трансмиттеров: