Л. Г. Горячева, д. М. І. І. В. Шилова, к. М. Н.
ФДМ НДІ дитячих інфекцій Росздрава, Санкт-Петербург
Парентеральні гепатити В і С серед дорослих реєструються в 3-4 рази частіше, ніж у дітей. Проте для педіатрів ця проблема залишається досить актуальною, оскільки має місце висока інфікованість вірусними гепатитами (ВГ) жінок дітородного віку, а значить, і можливість передачі інфекції від матері до дитини. Частота перинатального інфікування дітей від матерів, хворих на ВГ, за даними літератури, коливається при ВГВ від 40,0 до 90,0%, а при ВГС від 1,0 до 29,0% [1-3]. Діагностика ВГ сьогодні досить добре розроблена, проте у дітей раннього віку є певні труднощі, оскільки у них в крові можуть довго циркулювати материнські антитіла (Ат) до цих вірусів. Перебіг захворювання у маленьких дітей також має свої особливості, пов'язані з імунною відповіддю, багато сторін якого ще не розкриті [4-5]. Залишаються не до кінця вирішеними і питання терапії. Більшість противірусних препаратів, успішно застосовуються у дорослих пацієнтів, мають вікові обмеження до використання у дітей. Все це і обумовлює необхідність пошуку і розробки нових, альтернативних методів діагностики і лікування ВГ у дітей [6-9].
Визначити частоту інфікування НВ і НС-вірусами у дітей, народжених від хворих матерів, встановити особливості перебігу ВГ В і С в ранньому віці і розробити оптимальні схеми терапії.
матеріали та методи
Обстежено 204 дитини, народжених від матерів з HBV- і HCV-інфекцією, і 154 дитини, інфікованих на першому році життя ВГ В і ВГ С (70 дітей у віці до 1 року і 84 дитини, хворих ХВГ В і С, у віці від 1 до 5 років). У роботі використані методи: клінічні, біохімічні (АЛТ, АСТ, білірубін), інструментальні (УЗД черевної порожнини), серологічні (HBsAg, анти-HBs, HBeAg, анти-НВе, анти-НВс Ig M і G, анти-HCV, Ат до core, NS3, NS4, NS5 білків HCV та їх авідності), вірусологічні (ДНК-HBV, PHK-HCV). Лабораторні дослідження здійснювалися із застосуванням комерційних ІФА тест-систем НВО «Аквапаст», Санкт-Петербург, і тест-систем «АмпліСенс» ЦНДІ епідеміології МОЗ РФ, Москва, для виявлення PHK-HCV і ДНК-HBV в ПЛР.
Визначення авідності Ат проводилося за методом, розробленим в лабораторії етіологічних методів дослідження НІІД - зав. лаб. проф. Аксьонов О. А. [10]. Виявлення Ат з низькою авідності (50%) свідчило на користь транзиторного носійства материнських Ат.
Противірусна терапія (ПВТ) 98 дітям проводилась препаратами IFN-a - Інтералье (Interal, ДержНДІ ВЧБ), віферон (Viferon, ТОВ «Ферон») і індуктором IFN циклоферон (Cicloferon, НТФФ «Полісан»).
Результати та їх обговорення
Вивчення питання перинатального інфікування при ВГ В проведено в клініці вірусних гепатитів НІІД до початку імунізації протівогепатітной вакциною. Обстеження 204 дітей, народжених від матерів, хворих на ВГ В і ВГ С, показало високу частоту виявлення у них в крові маркерів НВ і НС-вірусів (анти-НВс, HBsAg, анти-HCV).
Так, у дітей, народжених від матерів з ВГ С, в пологовому будинку анти-HCV виявлялися в 98,0%, в 6 місяців - в 50% випадків. У рік вони реєструвалися у 11% дітей, а у 3% дітей зберігалися до 15 місяців. Однак в більшості цих випадків вони мали материнське походження (проникали в організм дитини через плаценту і в грудне молоко) і носили тимчасовий (транзиторний) характер. Підтвердженням цього було поступове зниження концентрації сумарних анти-HCV і Ат до структурних і неструктурних білків до повного зникнення при незмінно високій їх авідності. І, навпаки, низька авідність, а в подальшому її підвищення з одночасним наростанням концентрації структурних і неструктурних Ат вказувало на триваюче антигенну роздратування і вироблення власних Ат, а значить, - поточну інфекцію. Частота інфікування дітей при ВГ В склала 53,6%, а при ВГ С - 7,2%, що в 1,5-2 рази частіше, ніж на це вказує більшість дослідників [1, 4, 5]. Визначення генотипу вірусу у дітей з ВГ С виявило тенденцію до переважання За генотипу над lb (47,6% проти 38,1%).
Аналіз перебігу вагітності та пологів у матерів показав, що найважливішими факторами в передачі інфекції від матері до дитини з'явилися активність вірусного процесу у матері і передчасне відійшли навколоплідних вод. Тривалість грудного вигодовування не впливала на частоту інфікування. Однак була встановлена пряма кореляція між тривалістю грудного вигодовування і тривалістю циркуляції в крові сумарних анти-HCV (r = 0,95).
Вивчення анамнезу 70 дітей першого року життя, хворих на ВГ В і С, показало, що у більшості з них джерелом інфікування з'явилася мати (ВГ В - 75,0%, ВГС - 90,0%). Гемо- та плазмотрансфузіі реєструвалися лише в 7,5 і 3,3% випадків, а різні парентеральні втручання в 17,5 і 6,7% випадків відповідно. Встановлено, що гострі жовтяничним форми ВГ реєструвалися тільки при ВГ В в 10,0% випадків (4 чол.) У віці від 1,5 до 5 місяців (табл. 1). Вони протікали з характерною інтоксикацією, високою гіперферментемією (АлАТ більше 1000 Од / л), вираженою гепатоспленомегалією. Незважаючи на те що, за даними літератури [4, 6], жовтяничний гепатит закінчується видужанням, у 2 дітей в подальшому сформувався ХВГ В.
Таблиця 1. Форма перебігу HBV- і HCV-інфекції у дітей першого року життя
Форма перебігу інфекції
Більшість же пацієнтів, незалежно від шляху інфікування, переносили безжелтушную і субклиническую форму ВГ. У дітей з ВГ С реєструвалися тільки ці 2 форми хвороби (табл. 1). Вік дітей на момент виявлення інфекції був від 2 до 9 місяців. У крові у них визначалося не менше 2 маркерів вірусу (при ВГ В від 2 до 4, одним з яких був HBsAg або HBeAg). При безжелтушной формі виявлялися диспептический синдром і інтоксикація (ВГ В - 72,0%; ВГ С - 10,0%), але основними все ж були гепатомегалія (66,7%; 47,6%) і гиперферментемия (100%). Рівень АлАТ досягав 130,6 ± 48,7 Од / л (88-234 Од / л) при ВГ В і 110,9 ± 27,7 Од / л (79-158 Од / л) при ВГ С. При УЗД крім збільшення печінки і патології жовчного міхура (деформації і ознак гипомоторной ДЖВП) іншої патології не виявлено. Однак, незважаючи на мізерну симптоматику, захворювання у більшості дітей прийняло хронічний перебіг - при ВГ В в 57,5 ± 7,8%, а при ВГ С - в 76,7 ± 14,6% випадків.
Спостереження за дітьми, хворими на ХВГ (ХВГ В - 43 чол .; ХВГ С - 41 чол.), Показало, що при ХВГ В клінічна симптоматика залишалася більш вираженою, особливо в перші 3 роки (гепатомегалія - 60,9%, астеновегетативний, - 56,5%, геморагічний - 13,0%) у пацієнтів з ХВГ с ці симптоми виявлялися в 2 рази рідше. Така ж різниця була і в активності трансфераз (рис. 1).
Мал. 1. Динаміка біохімічної активності у хворих ХВГ, інфікованих на 1-му році життя
Рівні протромбіну, загального білка, ЛФ, ЦВК були в межах норми або незначно відрізнялися від неї. Загострення процесу (АЛТ більше 500 Од / л) реєструвалися в 17,4 і 5,3% випадків. Всі вони були безжовтяничними, тривалістю 3-9 тижнів. При УЗД печінки, крім гепатомегалії, до 3 років виявлялося дифузне підвищення ехогенності паренхіми.
У всіх хворих до 2 років в крові виявлялися ДНК і РНК вірусів, а до 3 років фаза реплікації зберігалася у 73,9% хворих ХВГ В і 80,9% - ХВГ С. При ХВГ В, незважаючи на його більш виражену клініко-біохімічну активність, значно частіше відзначався низький рівень віремії (менше 100 тис. МО / мл), ніж при ХВГ С - відповідно 60,0 і 14,3%. Високі (більше 1 млн МО / мл) і середні (200-900 тис. МО / мл) концентрації вірусу реєструвалися при ХВГ С однаково часто (43,0%). Зникнення РНК / ДНК з крові в більшості випадків було результатом противірусної терапії (ПВТ). Спонтанний вихід в повну ремісію до 5 років відзначений тільки при ХВГ В (5,0 ± 4,8%). Але сероконверсии HBsAg на анти-HBs, що свідчить про елімінації вірусу і одужання, в цьому віці встановлено не було.
Вперше в рамках клінічних випробувань дітям з ВГ В у віці 6-12 міс. призначався циклоферон (доза 10 мг / кг / сут. в / м через 48 годину, № 15). Після завершення курсу елімінація вірусу (зникнення ДНК і HBsAg) встановлена в 42,8 ± 10,8% випадків (спонтанна елімінація HBV у дітей до року становить не більше 20%) [11]. У хворих ХВГ В старше 1,5 років тривалість лікування була 3 міс, повна ремісія після закінчення курсу відзначена в 34,5 ± 8,4% випадків, а стабільна (через 6 міс. Після курсу) - в 21,9 ± 7, 4%. У даній групі хворих також використовувався виферон (3 млн МО / м2 / сут. Ректально, 2 рази на добу, 3 рази на тиждень, курсом 6 міс), який дозволений з грудного віку, але ефективність його була низькою - відповідно 13,3 і - 6,7%. Лише комбінація його з циклоферон сприяла у цих хворих встановлення ремісії, в тому числі стабільної, в 46,1 ± 9,7% і 30,8 ± 9,0%.
В якості стартової терапії у дітей з ВГ С до року був обраний виферон в тій же дозі, що й при ВГ В. При призначенні його у віці 3-6 міс. стійке зникнення з крові РНК реєструвалося у 7 з 9 пацієнтів (77,8 ± 13,8%), в 6-12 міс. - у 3 з 6 пацієнтів (50,0 ± 15,8%), в 13-18 міс. - у 3 з 10 (30,0 ± 14,5%). Призначення його дітям старше 3 років було неефективним. Для розробки оптимальних схем терапії ВГ Су дітей проведено багатоцентрове порівняльно-контрольоване дослідження на 4 клінічних базах - НДІ дитячих інфекцій м.Санкт-Петербург, ГДІБ г. Екатеринбург (зав. Кафедрою дитячих інфекцій д. М. Н. Проф. Козлова С. Н .), ОІБ, м Новгород (зав. відділенням вірусних гепатитів обл. інфекційної лікарні Калач С. Є.), ГДІБ, Челябінськ (гл. дитячий інфекціоніст Челябінської обл. к. м. н. доцент Галлямова Р. К. ). Діти з 1а, 2а, За і змішаним генотипом HCV (1-я група) отримували монотерапію Інтералье, з lb генотипом HCV (2-я група) - комбіновану, Інтералье + циклоферон. Розподіл генотипів HCV представлено в табл. 2.
Таблиця 2. Генотипи HCV і частота їх реєстрації у дітей, хворих на ХГС (n /%)
Всього обстежено дітей
У тому числі у віці:
Монотерапія препаратом Інтералье (3 млн МО / м2 / сут. В / м, 3 рази на тиждень, курс 12 міс.) У дітей більш раннього віку виявилася ефективнішою, ніж раніше отримані результати при лікуванні дітей старшого віку, хворих на ХГС (66,7 ± 11,1% проти 48,5 ± 8,7%), особливо при генотипі За - 71,4%. Ефективність монотерапії Інтералье при генотипі 1b була нижче і досягала у дітей від 4 до 14 років 26,7% і від 10 до 17 років 28,7%. Монотерапія циклоферон не приводила до зникнення РНК, але знижувала рівень віремії в 2,9 рази. Однак комбінація циклоферону з Інтералье значно підвищувала вихід в стабільну ремісію у хворих з 1b генотипом HCV до 52,9% (рис. 2).
Мал. 2. Ефективність різних схем противірусної терапії у дітей, хворих XT З з генотипами 1b і 3а
Препарати виферон і циклоферон відрізнялися добре переноситься, відсутністю виражених побічних ефектів, можливі алергічні реакції (до 2,0%). При лікуванні Інтералье у всіх дітей реєструвався підйом температури тіла до фебрильних цифр після перших 3-8 ін'єкцій, купірувався прийомом парацетамолу, міалгії, артралгії в 20-23,3% випадків, помірна мієлодепресія у вигляді цитопении в периферичної крові в 30%, що не вимагає відміни препарату або лікування. Зниження маси тіла не більше 5% відзначалися у 20% дітей, яким проводилась корекція харчування сумішами «Нутрідрінк». Поєднання Інтералье і циклоферона знижувало частоту побічних ефектів і покращувало переносимість лікування.
- У дітей 1-го року життя зараження ВГ В і С відбувається в 75-90% випадків від хворої матері. У зв'язку з цим диспансерне спостереження за дітьми, народженими від інфікованих матерів, має включати повноцінне вірусологічне обстеження, що дозволяє виявити захворювання в перші місяці життя
- У 57,5-76,7% випадків захворювання ВГ В і С у дітей раннього віку набуває хронічного малосимптомное, торпідний перебіг, важко піддається лікуванню
- При встановленні факту інфікування ВГ В і С показана противірусна терапія. Для дітей 1-го року життя препаратами вибору є виферон і циклоферон, а старше 2-х років - Інтералье, циклоферон, ламівудин.
- Тривалість хвороби поряд з генотипом НС-вірусу є важливими критеріями прогнозу ефективності противірусної терапії.
- Використання монотерапії Інтералье цілком виправдано тільки в лікуванні хворих на ХГС з За генотипом вірусу.
- Застосування комбінованої схеми терапії (Інтералье + циклоферон) підвищує частоту повної ремісії на 15-25% і знижує частоту і ступінь вираженості побічних реакцій.