Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ, лімфома з малих лімфоцитів або лимфоцитарная лімфома) - клональное лімфопроліферативних неопластичне захворювання, що характеризується проліферацією і збільшенням в периферичної крові кількості зрілих лімфоцитів на тлі лимфоцитарной інфільтрації кісткового мозку, лімфатичних вузлів, селезінки та інших органів.
Щорічна захворюваність на хронічний лімфолейкоз в країнах Європи і Північної Америки становить 3-3,5 на 100 000 населення, а серед осіб старше 65 років - до 20 на 100 000. Чоловіки хворіють частіше за жінок (2: 1).
Діагностика. Припущення про наявність хронічного лімфолейкоз може бути висловлено на підставі змін картини крові - наявності лейкоцитозу з відносним і абсолютним лімфоцитозом. Вважається, що лімфолейкоз повинен бути запідозрений вже при абсолютній кількості лімфоцитів в крові більш 5,0х10 9 / л.
Згідно сучасним критеріям, встановленим Міжнародним робочою нарадою в 1989р. для постановки діагнозу хронічний лімфолейкоз необхідна наявність трьох ознак:
1) абсолютної кількості лімфоцитів крові, що перевищує 10,0 • '10 9 / л;
2) виявлення більше 30% лімфоцитів в костномозговом пунктате;
3) імунологічні підтвердження наявності В-клітинного клону лейкемічних лімфоцитів.
При В-клітинному варіанті захворювання на поверхні лейкемических лімфоцитів виявляється експресія В-клітинних антигенів CD19. CD20. CD24 і активаційних антигенів CD5 і CD23. Імунологічна характеристика В-клітинного ХЛЛ дозволяє розглядати його як пухлина, морфологічним субстратом якої є первічноактівірованние В-лімфоцити. Первинна активація (перша зустріч з антигеном) В-лімфоцитів відбувається в паракортикальной зоні лімфатичного вузла, тому, згідно з останніми класифікаціями лімфоїдних пухлин (ВООЗ), В-клітинний ХЛЛ віднесений до пухлин периферичних органів імунної системи.
Для В-лімфоцитів при ХЛЛ на відміну від нормальних В-лімфоцитів характерна також слабка експресія поверхневих імуноглобулінів. Зазвичай на поверхні В-лімфоцитів при ХЛЛ виявляється IgM, нерідко одночасно з IgD. В цьому випадку молекули імуноглобулінів обох класів мають однакові легкі ланцюги, ідіотипи і варіабельні частини, тобто належать до одного клону клітин. Як і нормальні В-лімфоцити, при В-ХЛЛ лімфоцити утворюють розетки з еритроцитами миші. Експресія антигену CD5. слабка експресія поверхневих імуноглобулінів і розеткоутворення з еритроцитами мишей вважаються найважливішими імунологічними характеристиками В-лімфоцитів при В-ХЛЛ. Число Т-лімфоцитів у хворих В-ХЛЛ може бути нормальним, збільшеним або зниженим, але нерідко порушується співвідношення Т-хелперів і Т-супресорів і зменшується число Т-кілерів.
Делеция llq- зачіпає місце розташування гена ATM (ген атаксії - телеангіектазії), який бере участь в контролі циклу ділення клітини. Випадання або зменшення продукції гена ATM може призводити до виникнення пухлини. Медіана виживання хворих ХЛЛ з наявністю llq- в 2-3 рази коротше, ніж у хворих без цієї аномалії. Делеция 17р - захоплює Екзони 5-9 короткого плеча хромосоми 17, де розташований ген р53 - супресор пухлинного росту. Лише 13q- не впливає на прогноз, інші хромосомні аберації надають несприятливий вплив на перебіг хвороби (див. Додаток №2).
Збільшення селезінки у більшості хворих з'являється пізніше, ніж збільшення лімфатичних вузлів, і лише у деяких з них досягають величезних розмірів. Ще пізніше зазвичай збільшується печінка. Однак у окремих хворих збільшення селезінки і (або) печінки виражено протягом усього захворювання.
Темпи розвитку хвороби, швидкість збільшення кількості лейкоцитів, розмірів лімфатичних вузлів і селезінки при ХЛЛ коливаються широких межах.
При хронічному лімфолейкозі в розвитку хвороби і її клінічних проявах, крім лейкемической лімфоїдної проліферації, важливу роль відіграють кількісні і якісні зміни як патологічних, так і нормальних лімфоцитів. Відомо, що лейкемические В-лімфоцити при ХЛЛ мало чутливі до антігеннние стимулам і продукують знижене кількість нормальних імуноглобулінів. У той же час кількість нормальних В-лімфоцитів різко зменшено, що веде до характерної для ХЛЛ гипогаммаглобулинемии, посилюється в міру розвитку захворювання. Знижений кількість імуноглобулінів, нерідко є відображенням нездатності лейкемических В-лімфоцитів до антитілоутворення, зазвичай корелює з частотою бактеріальних інфекцій. Крім того, навіть у хворих з нормальною кількістю Т-лімфоцитів і натуральних кілерів (NK-клітини) їх функція різко знижена, що також вносить вклад в характерну для хронічного лімфолейкозу схильність до повторних інфекцій і їх важкому перебігу. Найбільш часто виникають інфекції дихальних шляхів (бронхіти, пневмонії, плеврити), на частку яких припадає понад половини інфекційних захворювань при ХЛЛ. Пневмонії при ХЛЛ мають схильність до поширення на обидва легких. Слід підкреслити, що на початкових етапах розвитку пневмонії у хворого ХЛЛ фізикальні дані часто виявляються мізерними, тому при виникненні лихоманки необхідно негайно провести рентгенологічне дослідження. Доволі частими є також бактеріальні або грибкові інфекції сечовивідних шляхів, шкірних покривів і м'яких тканин з розвитком абсцесів і флегмон, herpes zoster. Нерідко спостерігається поєднання декількох інфекційних вогнищ - пневмонії, інфекції м'яких тканин, шкіри, що закінчується картиною сепсису.
Іншим важливим наслідком імунних порушень при ХЛЛ є виникнення аутоімунних ускладнень. Найбільш часто розвивається аутоімунна гемолітична анемія, яка посідає друге місце (після інфекцій) серед ускладнень, характерних для ХЛЛ. Позитивний антіглобуліновой тест (проба Кумбса) виявляється у 20-35% хворих, але аутоімунна гемолітична анемія розвивається на протязі захворювання у 10-25%. Аутоіммунна тромбоцитопенія зустрічається набагато рідше, приблизно у 2-3% хворих. Однак вона представляє велику небезпеку, ніж аутоиммунная анемія, оскільки різке зниження кількості тромбоцитів нерідко призводить до життєво небезпечним кровотеч. Рідше виникає парциальная красноклеточная аплазія, що характеризується важкою анемією зі зниженням гематокриту до 25-20% при відсутності ретикулоцитів в крові і практично повній відсутності ерітрокаріоцітов в кістковому мозку. Ще рідше з'являються антитіла проти нейтрофілів.
Існують дві сучасні класифікації ХЛЛ. відображають стадійність перебігу хвороби. Одна з них запропонована в 1975 р K.Raiі співавт. (Табл. 5).
Таблиця 5.Класифікація ХЛЛ поK.Raiі співавт.
В даний час саме ці 2 класифікації використовують для оцінки і зіставленні результатів терапії.
Лікування. Найважливішим питанням терапії ХЛЛ є питання про час початку лікування, так як темпи розвитку хвороби, швидкість збільшення кількості лейкоцитів, розмірів ліфатіческіх вузлів і селезінки при ХЛЛ коливаються в широких межах. Хворий не потребує лікування лише до тих пір, поки стабільно зберігається стадія 0-I no K.Rai або А по J.Binet. В даний час вважаються загальноприйнятими і наводяться у всіх довідниках наступні показання до негайного початку цитостатичної терапії:
1) наявність «загальних» симптомів - втома, пітливість, зниження ваги тіла;
2) анемія або тромбоцитопенія, зумовлена інфільтрацією кісткового мозку лейкемічні клітинами;
3) аутоімунна анемія або тромбоцитопенія;
4) масивна лімфаденопатія або спленомегалія, що створюють компресійні проблеми;
5) велика кількість лімфоцитів в крові (вище 150,0 • '10 9 / л);
6) подвоєння абсолютного числа лімфоцитів в крові менш ніж за 12 міс .;
7) збільшена схильність бактеріальним інфекціям;
8) масивна лімфоцитарна інфільтрація кісткового мозку (більш 80% лімфоцитів в миелограмме);
9) наявність комплексних хромосомнихаберацій;
10) просунута стадія хвороби (стадія С по J.Binet, III-IV по K.Rai).
Більшість гематологів починають лікування хворого вже при ознаках стадії В по J.Binet або I-II по K.Rai, не чекаючи появи симптомів декомпенсації.
Сучасна ера в терапії ХЛЛ почалася з середини XX століття. У 1949р. O.Pearson і співавт. вперше повідомили про зменшення лімфоїдної проліферації при ХЛЛ під впливом стероїдних гормонів. Другим найважливішим подією в розвитку терапії ХЛЛ була поява алкилірующих препаратів. Перший з них - дериват азотистого іприту - хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) синтезований в 1953 р. J.Everett і співавт, який з успіхом використовувався. Слідом за хлорамбуцилом був синтезований ряд препаратів алкилірующего дії, апробованих при терапії ХЛЛ: циклофосфан, дегранол, діпін, фотрін, пафенціл і ін. З яких тільки циклофосфан зберігає значення до теперішнього часу.
При лікуванні первинних хворих ХЛЛ найкращим препаратом в режимі монотерапії є флударабин. Однак у хворих більш похилого віку, що мають несприятливий клінічний статус і супутні хронічні запальні захворювання або рецидивуючу інфекцію, терапію слід почати з хлорамбуцила. Флударабін є в даний час найбільш активним агентом для лікування ХЛЛ. Вводиться в / в крапельно щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів з розрахунку 25 мг / м 2. Хворі, які не відповідають на 2-3 циклу лікування флударабіном, як правило, повинні бути переведені на альтернативні програми терапії. У пацієнтів з частковою ремісією лікування флударабіном може бути продовжено (1-2 циклу) до отримання більш значного терапевтичного ефекту, якщо при цьому немає загрози розвитку мієлотоксичності або інфекційного ускладнення. Як правило, терапевтичний ефект спостерігається після 3-6 циклів терапії флударабіном. Повні ремісії досягаються приблизно у 30% нелікованих хворих ХЛЛ, при цьому загальне число позитивних відповідей перевищує 70%.
Прагнення поліпшити наявні результати призвело до створення в 70-80-х роках на базі алкилірующих препаратів (найчастіше циклофосфана) комбінованих лікарських схем. Найбільшого поширення набули схеми СОР, CHOP і CAP, що стали золотим стандартом при лікуванні лімфом та апробовані на великих групах хворих на хронічний лімфолейкоз.
циклофосфан - 400 мг / м 2 на добу внутрішньовенно або внутрішньом'язово з 1-го по 5-й день
вінкристин - 1,4 мг / м 2 (але не більше 2 мг) внутрішньовенно в 1-й день
преднізолон - 60 мг / м 2 всередину з 1-го по 5-й день
циклофосфан - 750 мг / м 2 внутрішньовенно в 1-й день
вінкристин - 1,4 мг / м 2 внутрішньовенно в 1-й день
адриамицин - 50 мг / м 2 внутрішньовенно в 1-й день
преднізолон - 60 мг / м 2 всередину з 1-го по 5-й день
циклофосфан - 500 мг / м 2 внутрішньовенно в 1-й день
адриамицин - 50 мг / м 2 внутрішньовенно в 1-й день
преднізолон - 60 мг / м 2 всередину з 1-го по 5-й день
Критерії ефективності терапії ХЛЛ представлені в таблиці 7.
Таблиця 7.Крітеріі оцінки відповіді на терапію ХЛЛ
Збільшення на 50% і більше виразності кожного з колишніх ознак хвороби або поява но-вих. Злоякісна трансформація ХЛЛ в пролімфоцитарний лейкоз або синдром Ріхтера (дифузну великоклітинна лімфому).
Трансплантація кісткового мозку має обмеження при ХЛЛ (вік і супутні захворювання).
Спленектомія показана хворим ХЛЛ з аутоімунними анемією, тромбоцитопенією при низькій ефективності у них кортикостероїдної терапії або хворим з різко вираженою спленомегалією з клінікою компресії внутрішніх органів і неефективністю хіміотерапії.
Хворі з низьким ризиком агресивного перебігу захворювання протягом багатьох років не потребують проведення цитостатичного лікування і, як правило, помирають від причин, не пов'язаних з ХЛЛ; описані спонтанні ремісії у хворих з ХЛЛ. У хворих з промежуточнимріском перебігу захворювання також протягом тривалого часу може відзначатися стабільність клінічної картини, в той час як інша частина хворих ХЛЛ гине від ХЛЛ через кілька місяців після верифікації діагнозу, незважаючи на терапію. Смерть у хворих на лімфоми настає частіше від інфекційних і геморагічних ускладнень, що розвиваються при прогресії захворювання, а також як ускладнень цитостатичної терапії.