Фармакокінетика
Абсорбція. При прийомі всередину рацекадотріл швидко всмоктується. Його фармакологічна дія по ингибированию енкефалінази плазми починається через 30 хвилин. Біодоступність рацекадотріла не змінюється при прийомі їжі, але пікова активність настає пізніше приблизно на півтори години.
Тривалість і вираженість дії рацекадотріла є дозозалежними. Час досягнення максимальної активності по ингибированию енкефалінази плазми у дітей становить близько 2 годин і відповідає 90% придушення активності при дозі 1.5 мг / кг. У дорослих час до пікового інгібування енкефалінази плазми становить близько 2 годин і відповідає 75% придушення активності при прийомі дози 100 мг. При дозі 100 мг інгібування енкефалінази плазми триває близько 8 годин.
Метаболізм. Час біологічного напіввиведення, що вимірюється тривалістю пригнічення енкефалінази плазми, приблизно 3 години. Рацеакдотріл швидко гідролізується в (RS) -N-оксо-2- (меркаптометіл) -3-фенілпропіл) гліцин, активний метаболіт, який, в свою чергу, трансформується в неактивні метаболіти. Повторний прийом рацекадотріла не викликає кумуляції в організмі.
Дані, отримані в результаті досліджень in vitro, показують, що рацекадотріл / тріорфан і чотири основних неактивних метаболіти не пригнічує ізоформи ферменту CYP (3А4, 2D6. 2C9, 1A2 і 2С19) в ступені, яка може бути клінічно значущою. Дані, отримані в результаті досліджень in vitro, показують, що рацекадотріл / тріорфан і чотири основних неактивних метаболітів індукують ізоформи ферменту CYP (3А, 2А6, 2В6, 2С9 / 2C19, 1 A, 2E1) і кон'юговані ферменти уридин глюкуронілтрансфераза (UGTs) в ступеня, яка може бути клінічно значущою.
Рацекадотріл не впливає на ступінь зв'язування з білками плазми активних речовин, які в великій мірі зв'язуються з білками плазми, такими як толбутамід, варфарин, Ніфлумовая кислота, дігоксин і фенітоїн.
У пацієнтів з печінковою недостатністю (цироз печінки, клас В по Чайлд-П'ю) були виявлені наступні особливості фармакокінетичного профілю активногометаболіту рацекадотріла в порівнянні зі здоровими особами: подібні значення часу досягнення максимальної концентрації (Тmax) і періоду напіввиведення (T1 / 2), а значення максимальної концентрації (Сmах) та площі під кривою (AUC) - більш низькі (-65% і - 29%, відповідно).
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) 11-39 мл / хв) кінетичний профіль активного метаболіту рацекадотріла показав нижчі максимальні концентрації (Сmах) (-49%) і більш високі значення площі під кривою (AUC) (+16 %) і періоду напіввиведення (Т1 / 2), в порівнянні зі здоровими особами, у яких КК більше 70 мл / хв.
У дітей фармакокінетичні показники схожі з такими у дорослих, максимальна концентрація препарату в крові (Сmах) досягається через 2 години 30 хв після застосування.
Чи не спостерігалося ознак акумуляції після багаторазового застосування препарату через кожні 8 годин протягом 7 днів.
Виведення. Рацекадотріл виводиться головним чином у формі неактивних метаболітів з сечею, а також в невеликих кількостях з фекаліями. Виведення через легені незначно.
Сіңірілуі. Ішке қабилдаған кезде рацекадотріл тез сіңеді. Ониң плазма енкефаліназасин тежеуі бойинша фармакологіялиқ әсері 30 мінуттан кейін басталади. Рацекадотрілдің біожетімділігі ас ішкен кезде өзгермейді, бірақ ең жоғари белсенділігі Шамам бір жарим сағатқа кеш басталади.
Таралуи. Қан плазмасинда 14С радіоактівті ізотоппен таңбаланған рацекадотрілді қолданғаннан кейін радіокөмірсу мөлшері қан жасушасина қарағанда көп мәрте жоғари және айирилмаған қандағиға қарағанда 3 есе жоғари болған. Осилайша, препарат қан жасушаларимен елеусіз байланисади. Радіокөмірсу організмнің басқа тіндерінде орташа таралади, оған плазмада 66.4 кг мөлшеріндегі ониң таралу көлемі дәлел. Рацекадотріл, тіорфан - (RS) -N-оксо-2- (меркаптометіл) -3-фенілпропіл) гліцин белсенді метаболітінің 90% -ға жуиғи плазма протеіндерімен, негізінен, альбумінмен байланисади. Рацекадотрілдің фармакокінетікалиқ қасіеттері қайталанған дозаларин қабилдағанда және препаратти егде жастағи емделушілерге тағайиндағанда өзгермейді.
Рацекадотріл әсерінің ұзақтиғи мен айқиндиғи дозаға тәуелді болипой табилади. Плазма енкефаліназасин тежеуіне байланисти ең жоғарғи белсенділігіне жету уақити 2 сағатқа жуиқти құрайди және 1.5 мг / кг дозаду белсенділігінің 90% бәсеңдеуіне сәйкес келеді. Ересектерде плазма енкефаліназасин шектік тежеуіне дейінгі уақити 2 сағатқа жуиқти құрайди және 100 мг дозаду қабилдау кезінде белсенділігінің 75% бәсеңдеуіне сәйкес келеді. 100 мг дозаду плазма енкефаліназасин тежеуі Шамам 8 сағатқа созилади.
Іn vitro зерттеулері нәтіжесінде алинған деректер рацекадотріл / тріорфан және төрт негізгі белсенді Емес метаболіт CYP (3А4, 2D6. 2C9, 1A2 және 2С19) ферменті ізоформаларин клінікалиқ мәнді болу мүмкін дәрежеде тежемейтіндігін көрсетіп отир.
Рацекадотріл көбінесе толбутамид, варфарин, ніфлум қишқили, дігоксин және фенітоїн сіяқти плазма ақуиздаримен байланисатин белсенді заттардиң плазма ақуиздаримен байланису дәрежесіне иқпал етпейді.
Бауир жеткіліксіздігі бар емделушілерде (бауир цирози, Чайлд-П'ю бойинша В класи) дені сау адамдарға қарағанда рацекадотрілдің белсенді метаболітінің фармакокінетікалиқ профілінің төмендегідей ерекшеліктері аниқталған: ең жоғарғи концентраціясина жету уақити (Тmax) мен жартилай шиғарилу кезеңінің (T1 / 2) мәндері ұқсас, ал ең жоғарғи концентраціяси (Сmах) мен қісиқ астиндағи Ауда (AUC) - төменірек (сәйкесінше 65% және - 29%).
Ауир бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде (креатинін кліренсі (КК) 11-39 мл / хв) рацекадотрілдің белсенді метаболітінің кінетікалиқ профілі ең жоғарғи концентраціялариниң (Сmах) аздау (-49%) және қісиқ астиндағи Ауда (AUC) (+ 16%) мен жартилай шиғарилу кезеңінің (Т1 / 2) мәндері КК мінутина 70 мл асатин дені сау адамдарға қарағанда жоғарирақ екенін көрсетті.
Фармакокінетікалиқ көрсеткіштері осиндай ересектердікімен ұқсас, препараттиң қандағи ең жоғари концентраціясина (Сmах) қолданудан кейін 2 сағат 30 мінуттан соң жетеді. Препаратти әрбір 8 сағат сайин 7 күн бойи көп мәрте қолданудан кейін акумуляція белгілері байқалмаған.
Шиғарилуи. Рацекадотріл негізінен белсенді Емес метаболіттер түрінде несеппен, Сондало-ақ аздаған мөлшерде нәжіспен шиғарилади. Өкпе арқили шиғарилуи Болар-болмас.
Фармакодинаміка
Рацекадотріл є неактивною речовиною, в результаті гідролізу він перетворюється в тіорфан, який має властивість пригнічувати енкефаліназу, пептідази клітинної мембрани, локалізовану в різних тканинах, особливо в епітеліальних клітинах тонкого кишечника. Цей ензим бере участь в гідролізі екзогенних пептидів і розщепленні ендогенних пептидів, таких як енкефаліни.
Отже, рацекадотріл захищає ендогенні енкефаліни, які фізіологічно активні на рівні травного тракту, пролонгуючи їх антисекреторні дію. Рацекадотріл є речовина з антисекреторним дією, його активність обмежена слизової тонкого кишечника. Він знижує гіперсекреція води і електролітів в тонкому кишечнику, викликані холерним токсином або запаленням, не діє на базальну секреторну активність. Рацекадотріл швидко проявляє протидіарейні дію, без впливу на тривалість кишкового транзиту.
Рацекадотріл не викликає здуття живота. У клінічних дослідженнях частота вторинного запору при прийомі рацекадотріла порівнянна з групою, яка приймала плацебо. При прийомі всередину його активність проявляється виключно на периферичному рівні, без впливу на центральну нервову систему.
Рацекадотріл белсенді Емес зат болипой табилади, гідроліз нәтіжесінде ол енкефаліназани, түрлі тіндерде, әсіресе аш ішектің епітелій жасушаларинда орналасқан жасуша жарғақшасиниң пептідазасин теже қасіеті бар тіорфанға айналади. Бұл ензим екзогендік пептідтердің гідролізіне және енкефаліндер сіяқти ендогендік пептідтердің идирауина қатисади. Сәйкесінше, рацекадотріл фізіологіялиқ тұрғидан ас қориту залізниця деңгейінде белсенді ендогендік енкефаліндерді қорғайди, олардиң антісекреторлиқ әсерін ұзартади.
Рацекадотріл антісекреторлиқ әсері бар зат болипой табилади, ониң белсенділігі аш ішектің ширишти қабиғимен шектеледі. Ол аш ішектегі тирисқақ токсінінен Немес қабинудан болған су мен електроліттердің гіперсекреціясин төмендетеді, базальдік секреторлиқ белсенділікке әсер етпейді. Рацекадотріл ішектік тасимал ұзақтиғина иқпал етпей-ақ, діареяға қарси жилдам әсер береді.
Упаковка і форма випуску
По 1 г (для дозування 10 мг) або по 3 г (для дозування 30 мг) препарату поміщають в саше-пакетики з плівки полівінілхлоридної / поліетилен / полівінілдіхлорідной (PVC / PE / PVDC). За 16 пакетиків в картонній пачці з інструкцією для медичного застосування державною та російською мовами.
1 г (10 мг доза үшін) Немес 3 г (30 мг доза үшін) препараттан полівінілхлорідті / поліетилен / полівінілдіхлорідті (PVC / PE / PVDC) үлбірден жасалған саше-пакеттерге салади. 16 Пакетта медіцінада қолданилуи жөніндегі мемлекеттік және Орисі тілдеріндегі нұсқаулиқпен бірге картон пәшкеде.