Характеристика речовини Карведилол
Альфа- і бета-адреноблокатор. Являє собою рацемическую суміш двох енантіомерів, в якій бета1 - і бета 2 -блокірующая активність властива S (-) - енантіомер, а альфа 1 -блокірующая - R (+) і S (-) - енантіомер в рівній мірі.
Білий або майже білий кристалічний порошок. Легко розчинний у диметилсульфоксиде, розчинний в метіленхлоріде і метанолі, важко розчинний в 95% етанолі і ізопропанолі, незначно розчинний в етиловому ефірі, практично не розчиняється у воді. Молекулярна маса 406,5.
фармакологія
Фармакологічна дія - антіангинальноє, антиоксидантну, гіпотензивну, вазодилатирующее.
При прийомі всередину всмоктується швидко і досить повно. Cmax досягається через 1 ч. Біодоступність - 25% (ефект «першого проходження» через печінку). При порушенні функції печінки і зменшенні ефекту «першого проходження» біодоступність зростає до 80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність, але збільшує Тmax. У літніх людей концентрація в плазмі приблизно на 50% вище, ніж у молодих пацієнтів. Зв'язується з білками плазми на 99%. Обсяг розподілу - 2 л / кг. Карведилол екстенсивно метаболізується в печінці, переважно шляхом окислення ароматичного кільця і глюкуронізації за участю ізоферменту CYP2D6 цитохрому Р450. Інші ізоферменти - CYP2С9 і CYP3А4 - залучені в метаболізм в меншій мірі. Шляхом деметилирования тагідроксилювання фенильного кільця утворюються три активних метаболіти, що володіють бета-адреноблокирующим дією, а також слабкою вазодилатирующей активністю (альфа 1-антагоністи) в порівнянні з карведилолом. У доклінічних дослідженнях показано, що бета-адреноблокирующий ефект 4'-гідроксіфенільного метаболіту приблизно в 13 разів сильніше, ніж карведилолу. Термінальний Т1 / 2 становить 7-10 год. Плазмовий кліренс - близько 590 мл / хв. Екскретується в основному з жовчю, менше 2% виводиться з сечею в незміненому вигляді.
При артеріальній гіпертензії зниження артеріального тиску не супроводжується характерним для бета-блокаторів збільшенням ОПСС і зміною ниркового кровотоку. Тривале антиангінальну дію при ІХС пов'язано зі зменшенням перед- і післянавантаження. Сприяє відновленню скорочувальної функції міокарда і поліпшення евакуації крові з порожнини лівого шлуночка, зменшення систолічного і діастолічного розміру лівого шлуночка. У пацієнтів із систолічною формою застійної серцевої недостатності збільшує толерантність до фізичних навантажень, зменшує частоту серцевих скорочень. ОПСС. підвищує фракцію викиду лівого шлуночка, серцевий індекс, зменшує тиск заклинювання легеневих капілярів.
За результатами чотирьох мультіцентрових подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (n = +1094) з вивчення карведилолу у пацієнтів з серцевою недостатністю II і III класу по NYHA * (* NYHA -II: у хворих в цій стадії в спокої симптомів немає, помірне фізичне навантаження супроводжується втомою, серцебиттям і утрудненням дихання (короткий вдих); * NYHA -III: в спокої симптомів зазвичай немає, невелике фізичне навантаження викликає симптоми, зазначені вище) і фракцією викиду <0,35 (большинство пациентов получали до этого базовую терапию, состоящую из ингибиторов АПФ. диуретиков и дигоксина) карведилол снижал риск смерти больных (на 65%) и частоту госпитализаций (на 38%). В австралийско-новозеландском двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n=415) у больных с менее тяжелой сердечной недостаточностью карведилол уменьшал риск смерти на 28%. Эффективность более выражена у пациентов с тахикардией ( ЧСС>82 уд. / Хв) і низькою фракцією викиду (> 23%). Терапевтичний ефект проявляється і при ішемічній етіології хронічної серцевої недостатності, і у хворих з дилатаційною кардіоміопатією. При призначенні пацієнтам з дисфункцією лівого шлуночка після перенесеного інфаркту міокарда відзначалося зниження рівня смертності незалежно від причини. Має антиоксидантну дію за рахунок гальмування утворення вільних кисневих радикалів, ряд сприятливих метаболічних ефектів: знижує рівень тригліцеридів, холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та підвищує рівень ліпопротеїнів високої щільності.
При введенні протягом двох років щурам і мишам у дозі 75 мг / кг / добу (в 12 разів перевищує МРДЧ) і 200 мг / кг / добу (в 16 разів перевищує МРДЧ) відповідно ознаки канцерогенності не виявлялися. При проведенні різних тестів на мутагенність (в т.ч. тест Еймса, мікроядерний тест in vitro на клітинах китайського хом'ячка, in vivo тест на лімфоцитах людини) отримано негативний результат.
При вивченні на щурах і кроликах показано збільшення постімплантаціонних втрат при застосуванні у щурів в дозах 300 мг / кг / добу (в 50 разів перевищують МРДЧ) і у кроликів в дозах 75 мг / кг / добу (в 25 разів перевищують МРДЧ); у щурів при цих дозах зазначалося також зниження маси тіла плодів і збільшення частоти вад розвитку скелета. Показано, що карведилол і / або його метаболіти проникають у грудне молоко щурів і підвищують смертність новонароджених щурят.
Застосування речовини Карведилол
Артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця (стабільна стенокардія), хронічна серцева недостатність (у складі комбінованої терапії).
Протипоказання
Гіперчутливість, артеріальна гіпотензія (САТ менше 85 мм рт. Ст.), Декомпенсована серцева недостатність (IV функціональний клас по NYHA), що вимагає призначення інотропних препаратів, вазодилататорів, діуретиків); виражена брадикардія, AV блокада II-III ступеня, синоатріальна блокада, синдром слабкості синусового вузла, кардіогенний шок, хронічні обструктивні захворювання легень з бронхоспастичним компонентом, бронхіальна астма (повідомлялося про два летальні внаслідок розвитку астматичного статусу після прийому одноразової дози карведилолу), важкі ураження печінки.
Обмеження до застосування
Стенокардія Принцметала, недавнє погіршення перебігу серцевої недостатності, захворювання периферичних судин (синдром Рейно, переміжна кульгавість), цукровий діабет, гіпоглікемія, феохромоцитома, гіпертиреоїдизм, проведення загальної анестезії, псоріаз, порушення функції нирок, похилий вік, дитячий і юнацький вік (до 18 років ).
Застосування при вагітності та годуванні груддю
При вагітності можливо, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плоду (адекватних і строго контрольованих досліджень у людини не проведено).
На час лікування слід відмовитися від грудного вигодовування (невідомо, чи проникає карведилол в грудне молоко у людини).
Побічні дії речовини Карведилол
З боку нервової системи і органів чуття: запаморочення, головний біль, астенія, синкопальні стани (рідко і, як правило, тільки на початку лікування), м'язова слабкість (частіше на початку лікування), розлади сну, депресія, парестезії, ксерофтальмія, зниження сльозовиділення .
З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): брадикардія, порушення AV провідності, постуральна гіпотензія, біль у грудях, стенокардія, погіршення периферичного кровообігу, прогресування серцевої недостатності, загострення симптомів синдрому Рейно, набряки, тромбоцитопенія, лейкопенія, підвищена кровоточивість і освіту синців.
З боку органів шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, нудота, блювота, біль у животі, діарея, обстипація, підвищення рівня трансаміназ у крові.
З боку респіраторної системи: закладеність носа, чхання, задишка (у схильних хворих), бронхоспастические реакції.
З боку сечостатевої системи: порушення сечовипускання, гематурія, гостра ниркова недостатність.
Алергічні реакції: шкірні висипання, в т.ч. алергічна екзантема, кропив'янка, свербіж.
Інші: набряки і біль у кінцівках, збільшення маси тіла, гіперглікемія, гіпербілірубінемія, гіперхолестеринемія, грипоподібний синдром, загострення симптомів псоріазу.
взаємодія
Взаємодія карведилолу з циклоспорином
Карведилол може викликати збільшення (від невеликого до середнього) рівня циклоспорину в сироватці.
Клінічні докази, механізм, значення і застереження
У дослідженні у 21 пацієнта з нирковими трансплантатами показано, що при поступовому заміщенні атенололу на карведилол (починаючи з дози в 6,25 мг / сут. Збільшуючи до 50 мг / добу) дозу циклоспорину можна поступово знизити. Через 90 днів щоденна доза циклоспорину була зменшена на 20% (від 3,7 до 3 мг / кг маси тіла) зі збереженням рівня в межах терапевтичного, але з великими внутрііндівідуальная варіаціями. Причина подібної взаємодії незрозуміла, але при призначенні карведилолу необхідно бути готовим до такої взаємодії.
Stockley's drug interactions / Ed. by I.H. Stocrley.- 6th ed.- London - Chicago, Pharmaceutical Press.
Передозування
Симптоми: виражена гіпотензія (САТ 80 мм рт. Ст. І нижче), брадикардія (менше 50 уд. / Хв), серцева недостатність, кардіогенний шок, зупинка серця, порушення дихальної функції, бронхоспазм, блювання, сплутаність свідомості, генералізовані судоми.
Лікування: при знаходженні пацієнта в свідомості, необхідно надати йому горизонтальне положення з піднятими ногами (пацієнт без свідомості повинен бути покладений на бік), протягом перших годин - вжити заходів з видалення препарату з шлунково-кишкового тракту (прийом блювотних засобів / промивання шлунка). Передозування потребує інтенсивного лікування. Антагоністом бета-адреноблокуючими дії є орципреналін або ізопреналін 0,5-1 мг в / в і / або глюкагон у дозі 1-5 мг (максимальна доза - 10 мг). При розвитку брадикардії та інших судинних ускладнень необхідне введення атропіну (по 0,5-2 мг в / в), при резистентної до лікування брадикардії показане застосування штучного водія ритму; для підтримки серцево-судинної діяльності - добутамін, епінефрин, глюкагон (по 1-10 мг в / в струменево, потім по 2-5 мг / год у вигляді інфузії); при бронхоспазмі - бета-симпатоміметики у вигляді аерозолю (при неефективності - в / в) або амінофілін (в / в); в разі судом - діазепам, клоназепам. Контроль і корекцію життєво важливих показників рекомендується проводити у відділенні інтенсивної терапії.
шляхи введення
Запобіжні заходи речовини Карведилол
У процесі терапії необхідний моніторинг функцій печінки і нирок, гемодинамічних показників, контроль концентрації глюкози в крові, маси тіла пацієнта. При розвитку брадикардії до 55 ударів в хвилину препарат слід відмінити. У хворих з недостатністю кровообігу, гіпотензією (сад менше 100 мм рт. Ст.), Дифузними змінами судин і / або нирковою недостатністю необхідно контролювати функцію нирок і при її погіршенні - зменшити дозу або відмінити препарат.
З обережністю слід застосовувати у людей похилого віку (призначаються половинні дози), при недавньому погіршенні перебігу серцевої недостатності. У всіх випадках лікування починають низькими дозами з подальшим повільним їх підвищенням до ефективної. При прогресуванні серцевої недостатності на тлі лікування рекомендується збільшити дозу діуретиків, а при нирковій недостатності дозу регулюють залежно від функціонального стану нирок. Для запобігання розвитку синдрому відміни дозу слід знижувати поступово. У людей, які страждають важкою алергією або проходять курс десенсибілізації, може посилювати вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з цукровим діабетом і гіперфункцією щитовидної залози може маскувати або послаблювати симптоми, викликані гіпоглікемією (при необхідності коригують дози гіпоглікемічних засобів) або тиреотоксикозом. При феохромоцитомі слід одночасно застосовувати альфа-адренолитики. Людям, які користуються контактними лінзами, необхідно враховувати можливість зменшення сльозовиділення.
При скасуванні комбінованої терапії з клонідином необхідно поступово скасовувати карведилол за кілька днів до початку поступового зменшення дози клонідину. При комбінованої терапії серцевої недостатності у разі вираженого зниження артеріального тиску рекомендується спочатку знизити дозу діуретиків або інгібіторів АПФ. В період лікування виключається вживання алкоголю. З обережністю призначають пацієнтам, робота яких пов'язана з необхідністю підвищеної уваги і швидкості реакції.