Погано піддаються лікуванню пацієнти з шизофренією, незважаючи на триваюче лікування, характеризуються досить вираженими позитивними і негативними синдромами захворювання, помітними проявами когнітивного дефіциту, що зберігається незвичайною поведінкою, виразними афективними розладами, високим ризиком суїциду.
Критерії терапевтичної резистентності:
Види шизофренії за симптомами:
Типи шизофренії за течією захворювання:
В контексті проблеми рефрактерних варіантів перебігу шизофренії, потрібно брати до уваги, що існують етнічні, вікові та статеві відмінності чутливості до психотропних препаратів і особливостям їх метаболізму. Уже під час першого психотичного епізоду приблизно 10% хворих на шизофренію демонструють слабкий відгук у відповідь на терапію антипсихотиками. Застосування клозапина дозволяє змінити стан у половини з цих пацієнтів. З кожним наступним рецидивом шизофренії зростає небезпека формування резистентних варіантів перебігу хвороби.
Якщо психотропний медикамент не дає результативною оцінки і не послаблює вираженість симптомів-мішеней, слід поміняти його на інший медикамент. Численні дослідження свідчать про те, що зміну психотропного препарату слід проводити не раніше, ніж через 6-8 тижнів після призначення першого медикаменту.
Вітчизняні психіатри вважають за краще більш ранню зміну препарату - 4-6 тижнів терапії. Однак пацієнт повинен отримувати адекватні дози препаратів протягом достатнього періоду часу. Це правило важливо дотримуватися особливо тоді, коли планується додаткове призначення нового препарату. Нерідко можна спостерігати, що під зовнішнім тиском хворого, і особливо його родичів, лікар починає необгрунтовано підвищувати дозування препарату або додає до монотерапії нові медикаменти.
Однак потрібно брати до уваги, що в більшості досліджень, була доведена ефективність комбінованого лікування шизофренії декількома психотропними препаратами. На наш погляд, згубна практика призначення кількох нейролептиків пацієнту з шизофренією в разі «резистентного», на думку лікаря, варіанти перебігу хвороби, - досить поширене явище. Ймовірно, для невеликої групи пацієнтів (молодий вік, чоловіча стать) розумна комбінація двох антипсихотиков, наприклад типового і атипового, все ж може бути можлива на обмеженому відрізку часу. Підкреслимо, що сучасна психіатрія віддає безумовна перевага монотерапії шизофренії.
Критеріями стійкості симптоматики захворювання до лікування раніше вважали відсутність терапевтичного ефекту при хронологічно проводилася терапії двома нейролептиками різних хімічних складів протягом 6 тижнів, в добовій дозі, що відповідає 700 еквівалентів хлорпромазина (аміназину). Відзначено кореляції рефрактерних станів при шизофренії з виразністю алогія і абулії, морфологічними змінами і деякими результатами нейропсихологічних досліджень.
Тривожно-депресивні стани підсилюють резистентність деяких форм шизофренії.
Резистентність при шизофренії не може виявити кореляції з тривалістю психічного розладу. Після першого психотичного епізоду резистентні стану в середньому формуються в 11% випадків (Lieberman J. 1989). З кожним наступним епізодом загострення хвороби відсоток резистентних хворих збільшується. Хворі з резістнентнимі формами шизофренії зазвичай «осідають» в психіатричних лікарнях або часто в них госпіталізуються. Одночасно серед пацієнтів тривалий час, що знаходяться в психіатричних лікарнях, особливо в Росії, не так вже й багато хворих з істинною резистентністю.
Можна не сумніватися, що формування резистентних станів сприяє наявність у хворих «патологічно зміненої грунту» - органічної недостатності центральної нервової системи. Крім того, остання, часто обумовлює рання поява нейролептических ускладнень. Лікування неврологічних розладів, порушення автономної нервової системи сприяє подоланню резистентності.
Недостатні або, навпаки, надмірно високі дози антипсихотика можуть бути однією з причин неефективного лікування.
Медикаментозне лікування
Основними групи медикаментів, що застосовуються для лікування шизофренії є нейролептики і антипсихотичні препарати:
У резистентних до лікування пацієнтів в першу чергу перевіряють дотримання режиму прийому препаратів. Основними факторами невиконання організації терапії є: негативне ставлення до медикаментів, випадки недотримання принципів лікування, залежність від психотропних речовин, невідповідне лікування після виписки зі стаціонару, негативна атмосфера в сім'ї і відсутність комплайенса між лікарем і пацієнтом.
Якщо психіатр не стежить результативності від виписаного нейролептика, то перш ніж шукати фармакодинамические пояснення даного випадку, необхідно визначити, чи приймає пацієнт ці препарати взагалі. Для виявлення нонкомплайенса можна рекомендувати «короткий тестовий період»: частковий або тимчасовий перехід на ін'єкційні форми медикаментів з подовженим дією.
Необхідно виключити зловживання алкоголем або наркотиками (канабіс, героїн, амфетамін). У ряді випадків причиною резистентності може стати прийом медикаментів, призначених для лікування Супутні захворювань.
У всіх випадках резистентності необхідно чітко визначити цільові симптоми-мішенітерапіі. У разі використання двох атипових антипсихотиків, для кожного з них повинна бути розрахована адекватна для купірування психопатологічної симптоматики доза.
Методи напруженого лікування пацієнтів з шизофренією з терапевтичною резистентністю завжди знаходилися у фокусі пильної уваги лікарів-психіатрів.
Для подолання резистентності шизофренії в різний час використовувалися:
- модифіковані варіанти Інсуліношоковая терапії;
- піротерапія (сульфозін, пірогенал);
- різні модифікації одномоментної відміни препаратів;
- зигзагоподібний метод терапії;
- поєднання психофармакотерапії з атропіном;
- контрастна терапія;
- тітраціонний спосіб введення психотропних засобів;
- бета-адреноблокатори і резерпін;
- аутогемотерапия в поєднанні з психофармакотерапия;
- левамизол;
- тималін;
- продигиозан;
- імуносупресори;
- ЕСТ;
- розвантажувально-дієтична терапія;
- плазмоферез;
- лазеротерапія;
- електромагнітне поле;
- КВЧ-терапія;
- голкорефлексотерапія та ін. методи.
Одним з перших кроків подолання резистентності є заміна традиційного нейролептика на атиповий антипсихотик. На іншій атиповий антипсихотик слід переходити при виявленні резистентності до нього. Найбільш ефективним лікарським засобом для терапії резистентної шизофренії вважається клозапин. Позитивний ефект при прийомі даного препарату відзначений майже у половини хворих з резистентним типом перебігу хвороби. Нагадаємо, що клозапін також рекомендують призначати хворим на шизофренію, що висловлює суїцидальні думки. Ефективна добова доза препарату може при цьому варіювати від 100 до 600 мг, при стартовій дозі - 12,5 мг.
Позитивний результат після призначення клозапіну може бути досягнутий навіть через 6-12 місяців терапії. Однак з огляду на розвитку важких ускладнень в результаті прийому клозапіну його застосування істотно обмежена. Як зазначалося вище, при тривалій терапії клозапином можливий розвиток міокардиту, нейтропенії, агранулоцитозу, зайвої седації, гіперсалівації, а також збільшення ваги. Численні дослідження не підтвердили, що призначення клозапіну на ранніх етапах терапії шизофренії може сприяти профілактиці формування її резистентних варіантів.
Внаслідок вищесказаного рекомендовано призначати клозапін, тільки в результаті того, якщо пацієнт має негативний досвід лікування, принаймні двома антипсихотиками.
З метою подолання резистентності при терапії шизофренії було запропоновано поєднання клозапіну з рисперидоном, однак виявилося, що воно неефективно і, навпаки призводить до погіршення робочої пам'яті хворих, які отримували подібну комбінацію медикаментів.
Доведено ефективність оланзапіну при лікуванні резистентних форм шизофренії. Наш досвід свідчить про можливість успішного лікування резистентних форм шизофренії тривалим внутрішньом'язовим введенням даного препарату (3-4 тижні).
Відсутня єдина точка зору щодо використання анаприлина (пропранолол) для подолання резистентних станів.
У дослідженнях, присвячених терапії резистентних форм шизофренії, було показано, що комбінована терапія (нейролептики, стабілізатори настрою, антидепресанти) не підтверджує своєї ефективності. Найчастіше рекомендується по черзі застосовувати різні атипові антипсихотики для боротьби з резистентністю. Для резистентних хворих на шизофренію особливо показана комбінована когнітивно-бихевиоральная і медикаментозна терапія.
В останні десятки років виділяється багато часу на підготовку і дослідження засобів, які б виробляли або пригнічують (модулюють) імунні реакції організму. Ці медикаменти збільшують загальний опір організму, його вроджений імунітет, а також впливають на придбані імунні реакції. В середині 80-х років писали про здатність таких препаратів, як дибазол, метилурацил і пентоксил, стимулювати імунні процеси. З огляду на той факт, що дані препарати стимулюють процеси регенерації клітин крові (лейкопоез) і, можливо, нейронів ЦНС, можна було очікувати їх позитивного ефекту при шизофренії. До медикаментів, здатним впливати на імунні процеси, специфічно активуючи імунокомпетентні клітини: Т і В-лімфоцити, відноситься безліч медикаментів мікробного і дріжджового походження, такі як продигиозан і пірогенал. У психіатрії найбільш помітний ефект на перебіг шизофренії надали декаріс, препарати вилочкової залози і внутрішньовенне опромінення крові лазером.
Імунотерапія застосовується з метою подолання стійкості клінічної симптоматики до фармакотерапії хворих на шизофренію. Перед початком імунотерапії проводиться дослідження імунологічного (ІС) і интерферонового (ІС) статусу, реакція гальмування адгезії лейкоцитів (РТАЛ) в присутність ряду нейроантігенов. Відзначено, що три складових представляють головне місце в розвитку вторинної імунологічної недостатності при патології центральної нервової системи: иммуногенетические фактори, дізрегуляторних імунодефіцит за рахунок некомпенсованих розладів НЕЙРОІМУННИХ регуляції; екологічна иммунопатология.
Відповідно прояви розладів ІС і ІФП призначаються препарати тимуса або препарати, що містять інтерферони. Даний підхід до імунотерапії обумовлений тим, що пептиди тимуса специфічно впливають на імунітет, збільшуючи число цитокінових рецепторів на Т-клітинах, підвищуючи продукцію цитокінів, а введення препаратів, що містять інтерферон призводить до більш швидкої стабілізації системи інтерферону, сприяючи стабілізації імунологічних показників.
Для лікування пацієнтів з терапевтично супротивниками формами шизофренії застосовували імунодепресанти (циклофосфан, циклофосфамід, азатіоприн), що впливають на клітинний імунітет пацієнтів. Незважаючи на тимчасове загострення стану хворих, в кінцевому підсумку було відзначено поліпшення клінічної картини шизофренії.
Дослідження механізму дії левамізолу (декаріс) показало, що він має ефект імуностимулятора, який може збільшити погану реакцію імунної статусу, пом'якшувати сильну і не впливати при наявності нормальної реакції. При використанні левамізолу в систематичному лікуванні з антипсихотиками юнацької несприятливо поточної шизофренії, позитивний ефект був отриманий в 50% випадків. Перші зміни психічного статусу з'являлися поступово на 2-3 тижні терапії. На синдромальному рівні простежувалася тенденція до редукування проявів депресії, іпохондрії, ряду ознак негативної симптоматики, а також вплив на рудиментарную кататонічну симптоматику. Приєднання левамизола до антипсихотиками одночасно не завдавало вплив галлюцинаторний і параноїдний синдроми. Був відзначений позитивний ефект препарату при лікуванні хворих на шизофренію з неврозоподобной симптоматикою, тривожно-депресивним синдромом.
При терапії резистентної шизофренії левамизол зазвичай призначають по 150 мг два дні на тиждень протягом 1,5-2 місяців.
У психіатричній практиці для лікування резистентних варіантів перебігу шизофренії також застосовувався тималин. представляє собою комплекс поліпептидних факторів, отриманих з вилочкової залози (тимуса). Серед ефектів тималина було відзначено вплив препарату на поліпшення інтеграційних процесів в ЦНС. Тималин також надавав психостимулирующее дії, редукував прояви розладів депресивного спектру. Ефект тималина проявлявся вже через кілька днів після початку застосування і досягав свого максимуму до кінця 2-го - початку 3-го тижня терапії. Дослідники відзначали здатність тималина послаблювати виразність екстрапірамідної симптоматики, що виникла на тлі прийому нейролептиків. Приєднання тималина до терапії психотропними засобами значно покращувало показники імунологічного статусу хворих на шизофренію. Були спроби застосування тималіну в комплексі з форсованим діурезом. Зазвичай тималин призначався в дозі 20 мг щодня протягом 8-10 днів.
У 70-х роках ХХ століття було відкрито новий клас біологічно активних сполук - тимических пептидних гормонів імунітету: Тимозин, тимопоетин і сироваткового тимического фактора (тимуліну). Трохи пізніше для лікування резистентних форм шизофренії було запропоновано використовувати в комбінованій терапії з психотропними препаратами імунофан - синтетичний похідний гормону тимопоетин. Даний медикамент здатний активувати антиокислювальну систему і елімінувати вільнорадикальних з'єднання і перекису. При комбінованому лікуванні шизофренії імунофан вводять по 1,0 внутрішньом'язово 1 раз в день (курс 10 ін'єкцій).
Немедикаментозні методи лікування
В останній момент з'явилися повідомлення про ефективність немедикаментозних методів подолання резистентності у пацієнтів з шизофренією - застосування внутрішньовенного лазерного опромінення крові і КВЧ-терапії.
Лазерна терапія використовується для підвищення ефективності терапії резистентних до лікування хворих на шизофренію. Основним механізмом лазерної терапії передбачається зниження вираженості ендотоксикозу і нормалізація гемостазу. Для контролю ефективності лазерної терапії рекомендовано звертати увагу на активність моноаміноксидази тромбоцитів (МАО), рівні «середніх молекул» (СМ) плазми крові та властивості альбумінів, а також цитокінів (IL-1, IL -2, IL-3, L-6, IL-10) а-TNF і інтерферонів: альфа, бета і гамма INF.
Внутрішньовенне лазерне опромінення крові (ВЛОК) проводиться на низько інтенсивному неоновому апараті (Талмая-1), довжина хвилі лазерного опромінення 0,63 мкм. Потужність випромінювання на виході світловоду - 8 мВт. Тривалість сеансу - 15 хвилин, курс терапії - 8-12 сеансів. Відзначено найбільша ефективність лазерної терапії у хворих постпсихотичні депресіями з переважанням тужливих, апатії - анергических розладів, а також з легким ступенем дефіцітарних порушень. Лазерна терапія помітно зменшує вираженість екстрапірамідної симптоматики.
При комбінованому лікуванні резистентної шизофренії використовують КВЧ-терапію - електромагнітне випромінювання малої інтенсивності. Для подолання резистентної психопатологічної симптоматики при шизофренії використовується ЕСТ.