фармакологія
Фармакологічна дія - антибактеріальне.
Зв'язується з бактеріальними рибосомами, запобігає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S - важливого компонента процесу трансляції при синтезі білка.
Рис.1 Молекулярна формула лінезоліду
Лінезолід активний (як in vitro, так і за результатами клінічних досліджень при лікуванні ряду інфекцій) відносно аеробних і факультативних грампозитивнихмікроорганізмів: Enterococcus faecium (тільки ванкоміцинорезистентності штами), Staphylococcus aureus (включаючи метіціллінорезістентние штами), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включаючи полірезистентні штами - MDRSP *, див. «Застосування»), Streptococcus pyogenes.
Відносно більшості (≥90%) штамів наступних мікроорганізмів in vitro встановлено мінімальні пригнічують концентрації лінезоліду, однак ефективність і безпеку клінічного застосування в терапії інфекцій, викликаних цими збудниками, не встановлена в адекватних і добре контрольованих дослідженнях: аеробні і факультативні грампозитивнімікроорганізми - Enterococcus faecalis (включаючи ванкоміцинорезистентності штами), Enterococcus faecium (ванкоміціночувствітельние штами), Staphylococcus epidermidis (включаючи метіціллінорезістентние штами), Staphylococcu s haemolyticus, Streptococcus viridans, деякі аеробні і факультативні грамнегативнімікроорганізми - Pasteurella multocida.
Резистентні до лінезоліду: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp. Enterobacteriaceae spp. Pseudomonas spp. Постантібіотіческій ефект in vitro (РАЕ) для Staphylococcus aureus становить близько 2 год. На експериментальних моделях у тварин РАЙ in vivo становить 3,6-3,9 год для Staphylococcus aureus і Streptococcus pneumoniae, відповідно.
Резистентність мікроорганізмів по відношенню до лінезоліду розвивається повільно шляхом многостадийной мутації 23S рибосомальної РНК і відбувається з частотою менше 110-9 - 110-11.
Лінезолід є оборотним неселективним інгібітором МАО.
При прийомі всередину швидко і інтенсивно всмоктується з шлунково-кишкового тракту, біодоступність близько 100%. При прийомі жирної їжі Тmax пролонгується від 1,5 год до 2,2 год і Cmax знижується приблизно на 17%. Проте, загальна експозиція лінезоліду, що визначається як AUC0-∞, не змінюється; лінезолід можна приймати без урахування часу прийому їжі. У плазмі зв'язується з білками на 31%. Рівень в плазмі перевищує МПК90 для чутливих мікроорганізмів протягом всього інтервалу між введеннями. Добре проникає в тканини, Vss становить 40-50 л. Постійна концентрація в крові встановлюється на 2-3 добу застосування. При одноразовому прийомі всередину 400 або 600 мг у вигляді таблеток, вкритих оболонкою, Сmax досягається через 1,52 і 1,28 год (стандартне відхилення (SD) - 1,01 і 0,66) і становить 8,1 і 12,7 мкг / мл (SD - 1,83 і 3,96), AUC - 55,1 і 91,4 мкг х год / мл (SD - 25 і 39,3), T1 / 2 - 5,2 і 4,26 ч (SD - 1,5 і 1,65), Cl - 146 і 127 мл / хв (SD - 67 і 48) відповідно. При дворазовому прийомі всередину 400 або 600 мг у вигляді таблеток, вкритих оболонкою, Сmax досягається через 1,12 і 1,03 год (SD - 0,47 і 0,62) і становить 11 і 21,2 мкг / мл (SD - 4,37 і 5,78), Cmin 3,08 і 6,15 мкг / мл (SD - 2,25 і 2,94), AUC - 73,4 і 138 мкг х год / мл (SD - 33,5 і 42,1), T1 / 2 - 4,69 і 5,4 год (SD - 1,7 і 2,06), Cl - 110 і 80 мл / хв (SD - 49 і 29) відповідно. При одноразовому прийомі всередину 600 мг у вигляді суспензії максимальна концентрація досягається через 0,97 год (SD - 0,88) і становить 11 мкг / мл (SD - 2,76), AUC - 80,8 мкг х год / мл (SD - 35,1), T1 / 2 - 4,6 год (SD - 1,71), Cl - 141 мл / хв (SD - 45). Метаболізується до двох практично неактивних похідних карбонової кислоти з незамкнутим кільцем: гідроксіетілгліціна, утворюється в результаті неферментного процесу і є основним метаболітом і аміноетоксиоцтова кислоти. Екскретується нирками у вигляді гідроксіетілгліціна (40%), незміненого препарату (30-35%) і аміноетоксиоцтова кислоти (10%). З фекаліями виводиться 6% гідроксіетілгліціна і 3% аміноетоксиоцтова кислоти.
У дітей кліренс більше і зменшується зі збільшенням віку. У пацієнтів старше 65 років фармакокінетика істотно не змінюється. У жінок Vd менше, кліренс знижений приблизно на 20%.
Фармакокінетика лінезоліду не змінюється при порушенні функції нирок легкого, середнього і важкого ступеня, однак при нирковій недостатності два основних метаболіти лінезоліду можуть кумулировать і ступінь кумуляції збільшується з виразністю ниркової дисфункції. Приблизно 30% дози виводиться протягом 3 год при діалізі.
Не встановлено змін фармакокінетичних параметрів при порушенні функції печінки легкої (Child Pugh Class A) і середньої (Child Pugh Class B) ступеня вираженості. Фармакокінетика лінезоліду у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (Child Pugh Class C) не вивчалась.
Застосування препарату Лінезолід
Лікування інфекцій, спричинених чутливими грампозитивними мікроорганізмами.
Інфекції, викликані резистентними до ванкоміцину штамами Enterococcus faecium, в т.ч. супроводжуються бактеріємією.
Госпітальна пневмонія. викликана Staphylococcus aureus (метіцілліночувствітельние і метіціллінорезістентние штами) або Streptococcus pneumoniae (включаючи полірезистентні штами - MDRSP *).
Позалікарняна пневмонія, викликана Streptococcus pneumoniae (включаючи полірезистентні штами - MDRSP *), в т.ч. випадки, що супроводжуються бактеріємією, або Staphylococcus aureus (тільки метіцілліночувствітельние штами).
Ускладнені інфекції шкіри та м'яких тканин, включаючи інфекції при синдромі діабетичної стопи, які не супроводжуються остеомієліт, викликані Staphylococcus aureus (метіцілліночувствітельние і метіціллінорезістентние штами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae.
Неускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метіцілліночувствітельние штами) або Streptococcus pyogenes.
* - штами з множинною резистентністю до антибіотиків (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae - MDRSP), включаючи штами, раніше відомі як PRSR (Penicillin-resistant S. pneumoniae), і штами, резистентні до двох або більше з таких антибіотиків: пеніцилін (при МПК ≥2 мкг / мл), цефалоспорини II покоління (наприклад цефуроксим), макроліди, тетрацикліни і триметоприм / сульфаметоксазол.
Протипоказання
гіперчутливість; одночасний прийом ЛЗ, що пригнічують МАО А чи МАО В, а також період 2 тижні після припинення їх прийому; при відсутності моніторингу артеріального тиску не слід застосовувати при неконтрольованої артеріальної гіпертензії. феохромоцитоме, тиреотоксикозі, а також одночасно з такими ЛЗ як адреналін, норадреналін, допамін, добутамін (можливе підвищення артеріального тиску); при відсутності ретельного спостереження за пацієнтами з можливим розвитком серотонінового синдрому не слід застосовувати при карциноїдних синдромі, а також одночасно з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, трициклічними антидепресантами, агоністами 5-НТ1-рецепторів (триптанами), буспіроном.
Обмеження до застосування препарату Лінезолід
Ниркова недостатність (клінічна значимість кумуляції двох метаболітів лінезоліду у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не вивчена), печінкова недостатність (маються обмежені клінічні дані), вагітність. період грудного вигодовування.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Побічні ефекти застосування лінезоліду
Найбільш частими побічними ефектами, зазначеними при проведенні клінічних випробувань лінезоліду, були діарея, головний біль, нудота.
З боку нервової системи та органів чуття: 1-10% - головний біль, запаморочення, інсомнія, перекручення смаку, зміна фарбування мови.
З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): 1-10% - тромбоцитопенія.
З боку органів шлунково-кишкового тракту: 1-10% - діарея. нудота, блювота, запор; 0,1-1% - кандидоз слизової оболонки порожнини рота, відхилення показників функції печінки, в т.ч. підвищення активності АЛТ, АСТ, ЛФ, рівня білірубіну.
З боку шкірних покривів: 1-10% - висип.
Інші: 1-10% - лихоманка, вагінальний кандидоз. грибкова інфекція; 0,1-1% - зміна лабораторних показників, в т.ч. підвищення концентрації тригліцеридів в крові, підвищення концентрації пролактину, підвищення активності лактатдегідрогенази, ліпази, амілази, рівня креатиніну.
З боку нервової системи та органів чуття: 1-10% - головний біль, вертиго.
З боку респіраторної системи: 1-10% - інфекції верхніх дихальних шляхів, фарингіт, кашель.
З боку органів шлунково-кишкового тракту: 1-10% - діарея, нудота, блювота, біль у животі (генералізована і локальна), рідкий стілець.
З боку шкірних покривів: 1-10% - висип; 0,1-1% - свербіж.
Інші: 1-10% - лихоманка, травма; 0,1-1% - зміна лабораторних показників, в т.ч. еозинофілія, підвищення концентрації тригліцеридів в крові, підвищення активності АЛТ, ліпази, рівня креатиніну.
З боку нервової системи та органів чуття: периферична нейропатія, нейропатія зорового нерва (іноді призводить до втрати зору), серотоніновий синдром, судоми.
З боку серцево-судинної системи і крові (кровотворення, гемостаз): мієлосупресія (в т.ч. анемія, лейкопенія, панцитопенія, тромбоцитопенія).
З боку органів шлунково-кишкового тракту: зміна забарвлення емалі зубів і мови.
Алергічні реакції: анафілаксія, ангіоневротичний набряк, бульозні ураження шкіри, подібне синдрому Стівенса-Джонсона.
Взаємодія з іншими ліками
Лінезолід не є індуктором ізоферментів цитохрому Р450 у щурів. Крім того, не виявлено клінічно значимого інгібуючого ефекту лінезоліду у людини на ізоформи CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2E1 і CYP3A4. Грунтуючись на цих даних, не очікується вплив лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються за участю цих ферментів. Одночасне застосування лінезоліду та варфарину (субстрат CYP2C9) не змінювало істотно фармакокінетичні характеристики (S) -варфаріна. Варфарин та фенітоїн (субстрат CYP2C9) можуть застосовуватися спільно з лінезолідом без зміни режиму дозування.
При одночасному застосуванні лінезоліду з азтреонамом або гентаміцином змін фармакокінетики цих ЛЗ не відзначалося.
У дослідженні у здорових добровольців (n = 16) показано, що при пероральному прийомі лінезоліду по 600 мг двічі на день протягом 2,5 днів з / без рифампіцину (сильний індуктор цитохрому Р450) по 600 мг один раз на день протягом 8 днів , в разі поєднаного прийому цих ЛЗ Cmax лінезоліду знижувалася на 21%, AUC - на 32%. Механізм цієї взаємодії до кінця не вивчений і може бути пов'язаний з індукцією печінкових ферментів; клінічне значення цієї взаємодії невідоме. Інші сильні печінкові індуктори (наприклад, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал) можуть викликати таке ж або менше зниження експозиції лінезоліду.
Оскільки лінезолід є оборотним неселективним інгібітором МАО, потенційно можливо його взаємодія з адренергічними і серотонінергічними засобами.
У пацієнтів, які отримують лінезолід, може виникнути оборотне підвищення артеріального тиску у відповідь на дію симпатоміметиків, вазопрессоров або дофаминергических засобів.
Так, в дослідженні у здорових людей з нормальним артеріальним тиском було показано, що псевдоефедрин і фенілпропаноламін викликають оборотне підвищення артеріального тиску. Було показано, що середнє максимальне збільшення садок порівняно з вихідним склало 32 мм рт.ст. (Діапазон: 20-52 мм рт.ст.) і 38 мм рт.ст. (Діапазон: 18-79 мм рт.ст.) при одночасному застосуванні лінезоліду з псевдоефедрином або фенілпропаноламіном, відповідно.
Подібних досліджень у хворих на артеріальну гіпертензію проведено не було.
Початкові дози таких адренергічних засобів як допамін або адреналін повинні бути зменшені, в подальшому необхідно здійснювати підбір дози титруванням, до досягнення бажаної відповіді.
Серотонінергічні кошти. Спільне застосування лінезоліду та серотонінергічних ЛЗ не було асоційоване з розвитком серотонінового синдрому в клінічних дослідженнях Фази 1, 2 і 3. Є спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов'язаного з поєднаним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних ЛЗ, включаючи СИОЗС. За пацієнтами, які перебувають на лікуванні лінезолідом і одночасно отримують серотонинергические ЛЗ, слід вести ретельне спостереження.
При призначенні лінезоліда в формі розчину для інфузій одночасно з іншими ЛЗ кожен препарат слід вводити окремо.
Розчин для інфузій фармацевтичні несумісний з розчинами амфотерицину В, хлорпромазину, діазепаму, фенітоїну, еритроміцину, ко-тримоксазол.
Розчин для інфузій хімічно несумісний з цефтріаксоном натрію.
Лінезолід в формі розчину для інфузій сумісний з наступними розчинами: 5% розчин глюкози, 0,9% розчин натрію хлориду, розчин Рінгера лактат для ін'єкцій.
Взаємодія з трициклічнимиантидепресантами
Є повідомлення про розвиток потенційно небезпечного для життя серотонінового синдрому при одночасному застосуванні трициклічних антидепресантів з групи дібензазепіна (таких як кломипрамин, іміпрамін) і лінезоліду. У зв'язку з цим пацієнтам, які перебувають на лікуванні лінезолідом, протипоказаний прийом кломіпраміна або іміпраміну.
Передозування
Лікування: симптоматична терапія; заходи, спрямовані на підтримку клубочковоїфільтрації, гемодіаліз.
Спосіб застосування та дози
Запобіжні заходи при застосуванні препарату Лінезолід
Лінезолід не призначений для лікування інфекцій, викликаних грамнегативними мікроорганізмами. При встановленої інфекції, викликаної супутніми грамнегативними патогенами / або підозрі на неї, необхідна відповідна додаткова терапія.
При лікуванні лінезолідом можливий розвиток мієлосупресії (включаючи анемію, лейкопенію, панцитопению, тромбоцитопенія) (див. Розділ «Побічні дії. Постмаркетинговий досвід»). Після відміни терапії гематологічні параметри повертаються до того рівня, який спостерігався до лікування. У пацієнтів, які отримують лінезолід, необхідно проводити щотижневий моніторинг показників крові, особливо при тривалості лікування більше 2 тижнів, при мієлосупресії в анамнезі, при одночасному прийомі ЛЗ, що знижують рівень гемоглобіну або число або функціональні властивості тромбоцитів; у пацієнтів з хронічною інфекцією на тлі проведеної раніше або одночасно з лінезолідом антибиотикотерапией. У пацієнтів з вираженою мієлосупресією терапію лінезолідом необхідно припинити.
Слід мати на увазі можливість розвитку псевдомембранозного коліту.
При лікуванні лінезолідом, як і при лікуванні іншими антибактеріальними засобами, відзначалися випадки розвитку Clostridium difficile-асоційованої діареї. При передбачуваної або підтвердженою Clostridium difficile-асоційованої діареї може виникнути необхідність припинення лікування та проведення відповідних заходів, в т.ч. заповнення рідини і електролітів, білка, терапії специфічним антибіотиком, активним відносно Clostridium difficile або хірургічного лікування (за клінічними показаннями).
Є постмаркетингові повідомлення про розвиток лактацидоза у пацієнтів, які отримували лінезолід (див. «Побічні дії. Постмаркетинговий досвід»). Пацієнтам, у яких під час лікування лінезолідом виникає повторювана нудота або блювота, незрозумілий ацидоз або зниження рівня бікарбонатів, потрібне ретельне спостереження з боку лікаря.
У постмаркетинговомуу періоді відзначалися випадки периферичної та оптичної нейропатії (див. «Побічні дії. Постмаркетинговий досвід»), в основному у пацієнтів, що приймали лінезолід більше 28 днів. Повідомлялося про затуманення зору у хворих, які отримували лінезолід менше 28 днів. Якщо у пацієнта спостерігаються симптоми порушення зорової функції, такі як зміна гостроти зору, зміна колірного сприйняття, затуманення зору, дефекти полів зору, необхідна термінова консультація офтальмолога. Слід проводити моніторинг зорової функції у всіх пацієнтів, які приймають лінезолід протягом більше 3 міс, а також у всіх пацієнтів з знову з'явилися симптомами порушення зору незалежно від тривалості лікування. При розвитку периферичної або оптичної нейропатії для продовження терапії лінезолідом необхідно оцінити потенційний ризик.
Пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, лінезолід призначається після діалізу.
Під час лікування необхідно уникати їжі, що містить тирамін (в т.ч. сортове пиво, копчена шинка).