В.В. Косарев, С.А. Бабанов
ГОУ ВПО «Самарський державний медичний університет»
Ключові слова: макроліди, антимікробну активність, фармакокінетика, показання до застосування, лікарська взаємодія.
В даний час спостерігається зростання інтересу до застосування макролідів в клінічній і амбулаторній практиці при терапії інфекцій в пульмонологічної та оториноларингологічній практиці. Макроліди входять в вітчизняні рекомендації по веденню пацієнтів з широко поширеними позалікарняними інфекціями, зокрема з синуситом, отитом, позалікарняної пневмонією; при цьому вони не тільки формально є засобами емпіричної терапії цих захворювань, але і фактично займають провідне місце як в перевагах лікарів, так і в реальних повсякденних призначеннях [1-8]. Основу хімічної структури макролідів становить макроциклічні лактонное кільце; в залежності від числа що містяться в ньому атомів вуглецю розрізняють 14-членні (еритроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин), 15-членні (азитроміцин) і 16-членні (спіраміцин, джозаміцин, мидекамицин) макроліди. Спектр антимікробної активності охоплює практично всі респіраторні бактеріальні патогени, включаючи атипові мікроорганізми, природно стійкі до β-лактамних антибіотиків. Для всіх макролідів характерно переважно бактеріостатичну дію, активність проти грампозитивних коків (стрептококи, стафілококи) та внутрішньоклітинних збудників (мікоплазми, хламідії, легіонелли), високі концентрації в тканинах (в 5-10-100 раз вище плазмових), низька токсичність, відсутність перехресної алергії з β-лактамами. Макроліди в суб'інгібірующіх концентраціях здатні знижувати продукцію альгінату (він забезпечує адгезію бактерій на біологічних поверхнях) і рухливість P. aeruginosa і Proteus mirabilis, тим самим, зменшуючи ступінь колонізації і формування біоплівок. Макроліди відносяться до «тканинним» антибіотиків і найбільш інтенсивно накопичуються в мигдалинах, лімфатичних вузлах, середньому вусі, придаткових пазухах носа, легень, бронхіальному секреті, плевральної рідини, органах малого таза. Препарати групи макролідів проникають в гранулоцити, моноцити, альвеолярнімакрофаги, фібробласти і доставляються ними до вогнища інфекції, де створюють концентрації, у багато разів перевищують мінімально пригнічують концентрації для чутливих мікроорганізмів. Сучасні макроліди, на відміну від інших антимікробних препаратів, мають протизапальні, імуномодулюючі та мукорегулирующим властивостями. Вони благотворно впливають на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг і апоптоз нейтрофілів, інгібують окисний «вибух» - освіту високоактивних окислювальних з'єднань, в першу чергу NO, здатних пошкоджувати власні тканини. Взаємодіючи з поліморфно-ядерними нейтрофілами, лімфоцитами, еозинофілами, моноцитами, макроліди пригнічують синтез і секрецію прозапальних цитокінів - інтерлейкінів (ІЛ) - ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, фактора некрозу пухлини α і підсилюють секрецію протизапальних цитокінів - ІЛ 2, ІЛ-4, ІЛ-10. Вони знижують в'язкість і еластичність бронхіального і назального секрету і здатні зменшувати продукцію мокротиння у пацієнтів з надлишковою її секрецією. Азитроміцин має найбільший ступінь проникнення в поліморфноядерні нейтрофіли і значно довше затримується в них в порівнянні з кларитроміцином і еритроміцином, що в більшій мірі підвищує здатність до фагоцитозу і антиинфекционной захисту. Азитроміцин викликає дегрануляцію нейтрофілів і стимулює оксидативний вибух (споживання кисню, необхідне для здійснення функцій макрофагів). Доказами дегрануляции нейтрофілів є підвищення рівня лізосомальнихферментів в плазмі крові і зниження в макрофагах після прийому першої дози азитроміцину.
До сих пір широко застосовується еритроміцин - перший природний макролід, діє на reмолітіческіе стрептококи групи А, пневмококи (крім пеніціллінорезістентних), стафілококи (включаючи PRSA), внутрішньоклітинні мікроорганізми (хламідій, мікоплазми, легіонелли, кампілобактери), збудників коклюшу, дифтерії. Малоактивний відносно Haemophilus influenzae. При прийомі всередину препарат частково інактивується в кислому середовищі шлунка, тому біодоступність може варіювати від 30 до 60% і значно знижується в присутності їжі. Погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр, метаболізується в печінці, виводиться переважно через шлунково-кишкового тракту. Період напіввиведення становить від 1,5 до 2,5 год. Застосовується при стрептококових інфекціях у пацієнтів з алергією на пеніциліни (тонзилофарингіт, скарлатина, профілактика ревматичної лихоманки). Еритроміцин можна застосовувати при кампилобактериозе, для планової «стерилізації» кишечника перед оперативними втручаннями (в поєднанні з неоміцином або канаміцин), пневмонії, дифтерії, кашлюку, періодонтит, інфекціях шкіри і м'яких тканин, хламідійної інфекції, микоплазменной інфекції, легіонельоз. Еритроміцин застосовується всередину - по 0,25-0,5 г кожні 6 ч за 1 год до прийому їжі; при стрептококової тонзиллофарингите - по 0,25 г кожні 8-12 годин протягом 10 днів; для профілактики ревматичної лихоманки - по 0,25 г кожні 12 год .; внутрішньовенно крапельно по 0,5-1,0 г кожні 6 ч. Антимікробна активність олеандомицина менше, ніж еритроміцину, до того ж він гірше переноситься хворими, тому препарат призначають дуже рідко.
На відміну від еритроміцину азитроміцин активний відносно H. influenzae (включаючи продукують β-лактамази). Азитроміцин активний відносно аеробних грампозитивних бактерій: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. груп C, F і G, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus; аеробних грамнегативних бактерій: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducrei, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae і Gardnerella vaginalis; анаеробних бактерій: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. Препарат активний щодо внутрішньоклітинних мікроорганізмів: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Borrelia burgdorferi, а також щодо Treponema pallidum. Азитроміцин перевершує інші макроліди за активністю проти H. influenzae і M. catarrhalis. Макроліди не діють на оксаціллінорезістентние стафілококи і ентерококи, грамнегативнібактерії сімейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp. та інші неферментуючі бактерії. Після прийому всередину азитроміцину в дозі 500 мг максимальна концентрація (Cmax) в плазмі крові досягається через 2,5-2,96 год і становить 0,4 мг / л. Основні місця створення високих і стабільних концентрацій азитроміцину - це тканина легені, бронхіальний секрет, пазухи носа, мигдалини, середнє вухо, простата, нирки і сеча. При прийомі тієї ж дози в слизовій бронхів концентрація азитроміцину в 200 разів, а в бронхоальвеолярному секреті в 80 разів перевищує сироваткову. Таким чином, азитроміцин вигідно відрізняється від інших макролідів по створенню високих концентрацій в осередках інфекцій - в 30-50, а за деякими даними в 100 разів, більше, ніж в сироватці. У пацієнтів з нирковою і печінковою недостатністю і у літніх фармакокінетика істотно не змінюється, що робить можливим його використовувати без видимих побоювань. За здатністю проникати крізь гістогематичні бар'єри (крім гематоенцефалічного) азитроміцин перевершує бета-лактами та аміноглікозиди. На моделях in vitro та in vivo показано, що азитроміцин захоплюється і доставляється в осередок інфекції поліморфноядерними лейкоцитами і макрофагами. Будова молекули антибіотика (наявність атома азоту, відсутнього в 14- і 16-членних макролідів) забезпечує міцний зв'язок з кислими органеллами клітини і найбільший період напіввиведення препарату (48-60 годин в залежності від дози азитроміцину), що дозволяє приймати його один раз на добу . При цьому постантібіотіческій ефект зберігається протягом 7-10 і більше доби після завершення 3-5-денних курсів прийому всередину в стандартній дозі.
Розподіл. Азитроміцин добре проникає в дихальні шляхи, органи і тканини урогенітального тракту, в передміхурову залозу, в шкіру та м'які тканини. Висока концентрація в тканинах (в 10-50 разів вище, ніж в плазмі крові) і тривалий T1 / 2 обумовлені низьким зв'язуванням азитроміцину з білками плазми крові, а також його здатністю проникати в еукаріотичні клітини і концентруватися в середовищі з низьким рН, що оточує лізосоми. Це, в свою чергу, визначає великий уявний Vd (31,1 л / кг) і високий плазмовий кліренс. Здатність азитроміцину накопичуватись переважно в лізосомах особливо важлива для елімінації внутрішньоклітинних збудників. Доведено, що фагоцити доставляють азитроміцин в місця локалізації інфекції, де він вивільняється в процесі фагоцитозу. Концентрація азитроміцину в осередках інфекції достовірно вище, ніж в здорових тканинах (у середньому на 24-34%) і корелює зі ступенем запального набряку.
Показаннями до застосування азитроміцину є інфекції ВДП при алергії на пеніциліни (стрептококовий тонзилофарингіт, гострий синусит), інфекції НДП (загострення ХОЗЛ, позалікарняна пневмонія), ородентальні інфекції, інфекції шкіри і м'яких тканин, хламідійна інфекція, мікоплазменної інфекція, профілактика атипових микобактериозов при СНІДі, скарлатина. Дорослим при інфекціях верхніх і нижніх відділів дихальних шляхів азитроміцин призначають по 500 мг на добу протягом 3 днів; курсова доза - 1,5 г. При інфекціях шкіри і м'яких тканин призначають 1 г в 1-й день, далі - по 500 мг щодня з 2-го по 5-й день; курсова доза - 3 г. При гострому неускладненому уретриті або цервіциті призначають одноразово 1 г. При хворобі Лайма (бореліоз) для лікування початкової стадії (erythema migrans) призначають по 1 г в 1-й день і по 500 мг щодня з 2-го по 5-й день (курсова доза - 3 г). При захворюваннях шлунка і дванадцятипалої кишки, асоційованих з Helicobacter pylori, призначають по 1 г на добу протягом 3 днів у складі комбінованої антихелікобактерної терапії. Дорослим при інфекціях верхніх і нижніх відділів дихальних шляхів призначають по 500 мг / добу протягом 3 днів; курсова доза - 1,5 г.
Рокситроміцин по спектру антимікробної активності близький до еритроміцину, але відрізняється стабільною біодоступністю (50%), що не залежить від прийому їжі, більш високими концентраціями в крові і тканинах, великим Т1 / 2 (10-12 год), кращу переносимість і меншою ймовірністю лікарських взаємодій . Застосовується при стрептококової тонзиллофарингите, гострому синуситі, загостренні хронічної обструктивної хвороби легень, пневмонії, ородентальні інфекціях, інфікуванні шкіри і м'яких тканин, хламідійної і мікоплазменної інфекції.
Спіраміцин - один з перших природних 16-членних макролідів. Особливості: активний проти деяких пневмококів і Streptococcus pyogenes, стійких до 14- і 15-членних макролідів, діє на токсоплазми і криптоспоридии, біодоступність (30-40%) не залежить від прийому їжі, створює більш високі і стабільні тканинні концентрації, ніж еритроміцин, Т1 / 2 дорівнює 8-14 ч. Препарат не впливає на активність ізоферментів цитохрому Р450, тому не змінює метаболізму інших ЛЗ. Показання до застосування: інфекції ВДП при алергії на пеніциліни (стрептококовий тонзилофарингіт), інфекції НДП (загострення ХОЗЛ, позалікарняна пневмонія), ородентальні інфекції, інфекції шкіри і м'яких тканин, хламідійна інфекція, мікоплазменної інфекція, токсоплазмоз, криптоспоридіоз.
Мидекамицин - природний 16-членний макролід. За спектром активності і іншим властивостям подібний зі спіраміцином (але не діє на найпростіші). Показаннями до його застосування є: інфекції ВДП при алергії на пеніциліни (стрептококовий тонзилофарингіт), інфекції НДП (загострення ХОЗЛ, позалікарняна пневмонія), інфекції шкіри і м'яких тканин, урогенітальні інфекції, мікоплазменної інфекція).
Джозаміцин за основними характеристиками близький до інших 16-членних макролідів, незначно пригнічує цитохром Р450. Клінічно значущі взаємодії зареєстровані лише при поєднанні з карбамазепіном і циклоспорином (уповільнення їх елімінації). Показаннями до його застосування є: інфекції ВДП при алергії на пеніциліни (стрептококовий тонзилофарингіт), інфекції НДП, шкіри і м'яких тканин, урогенітальні інфекції.
Лікарська взаємодія. 14-членні макроліди знижують активність ізоферменту Р450 ЗА4, тому уповільнюють печінковий метаболізм багатьох лікарських засобів. 15- і 16-членні макроліди слабо або практично не впливають на активність ферментів. При одночасному застосуванні азитроміцину та антацидів (алюмінію та магнієвмісних) сповільнюється всмоктування азитроміцину. Етанол і їжа сповільнюють і знижують абсорбцію азитроміцину. При спільному призначенні варфарину і азитроміцину (у звичайних дозах) зміни протромбінового часу не виявлено, однак з огляду на, що при взаємодії макролідів і варфарину можливе посилення антикоагулянтного ефекту, пацієнтам необхідний ретельний контроль протромбінового часу. Одночасне застосування азитроміцину і дигоксину підвищує концентрацію останнього. При одночасному призначенні з теофіліном, карбамазепіном, циклоспорином, бромкриптином, дізопірамідом еритроміцин підвищує їх концентрацію в крові за рахунок гальмування метаболізму в печінці. При поєднанні еритроміцину з ловастатином можливий розвиток важкої міопатії і рабдоміолізу. Біодоступність дигоксину на тлі прийому еритроміцину може зростати в зв'язку зі зменшенням інактивації дигоксину кишкової мікрофлорою. Серед небажаних реакцій на еритроміцин можна виділити диспепсичні і диспепсичні явища (у 20-30% пацієнтів), які обумовлені стимуляцією моторики шлунково-кишкового тракту (Прокінетична, мотіліноподобним дію), пілоростеноз у новонароджених дітей (тому їм краще призначати 16-членні макроліди - спіраміцин, мидекамицин) . Алергічні реакції при застосуванні макролідів розвиваються дуже рідко. При внутрішньовенному введенні препаратів можливий розвиток тромбофлебіту (тому слід вводити в максимально можливих розведеннях і у вигляді повільної інфузії). При одночасному застосуванні азитроміцину з ерготаміном і дигідроерготаміном відзначається посилення токсичної дії останніх (вазоспазм, дизестезия). Спільне призначення триазолама і азитроміцину знижує кліренс і підсилює фармакологічну дію триазолама. Азитроміцин уповільнює виведення і підвищує концентрацію в плазмі і токсичність циклосерина, непрямих антикоагулянтів, метилпреднізолону, фелодипіну, а також лікарських засобів, що піддаються мікросомального окислення (карбамазепін, терфенадин, циклоспорин, гексобарбітал, алкалоїди ріжків, вальпроєва кислота, дизопірамід, бромокриптин, фенітоїн, пероральні гіпоглікемічні засоби, теофілін та інші ксантіновие похідні) - за рахунок пригнічення азитромицином мікросомального окислення в гепатоцитах. Лінкозаміни послаблюють ефективність азитроміцину, а тетрациклін і хлорамфенікол - підсилюють. Фармацевтично азитроміцин несумісний з гепарином.