З 1870 по 1882 Мечников - ординарний професор кафедри зоології та порівняльної анатомії Новоросійського університету в Одесі. Це був складний період в житті вченого. У 1873 від туберкульозу померла перша дружина Мечникова - Л. В. Федорович. Відрізнявся хворобливою вразливістю, Мечников настільки важко переживав цю подію, що зробив спробу самогубства (врятувала його занадто велика доза морфію, яка викликала блювоту). Великого нервового напруження коштували Мечникову взаємини з колегами і університетським начальством, а також з радикально налаштованим студентством. Протистояння призвело до того, що в 1882 Мечников покинув університет.
Незважаючи на несприятливі обставини, ці роки не були марними для Мечникова. Багаторічне вивчення розвитку губок, голкошкірих і медуз привело до формування концепції походження багатоклітинних тварин (див. Фагоцителли теорія). За Мечникову, їх предком була двошаровий порожниста гастрея Е. Геккеля (1873) (див. Гастриті теорія), а архаїчний, який представляє компактну масу клітин організм, названий Мечниковим паренхімеллой. Пізніше, в 1886 Мечников перейменував паренхімеллу в фагоцителли. Останнє назва відображала і спосіб харчування цього гіпотетичного організму.
У зв'язку з масовим розмноженням комах-шкідників в Одеській та Київській губерніях, Мечников вперше в Росії застосував в 1879 біологічний метод захисту рослин - зараження патогенним грибом хлібного жука (кузьки) і бурякового довгоносика.
Мессіна. Фагоцитоз і фагоцитарна теорія імунітету
Восени тисяча вісімсот вісімдесят два Мечников разом з дружиною Ольгою Миколаївною Білокопитове (другий шлюб був укладений в 1875), другом і помічником у всіх справах, поїхав до Мессіни, де зробив своє найбільш відоме відкриття.
Одного разу, коли Мечников спостерігав під мікроскопом за рухливими клітинами (амебоцитами) личинки морської зірки, йому прийшла в голову думка, що ці клітини, що захоплюють і переварюють органічні частки, не тільки беруть участь у травленні, але і виконують в організмі захисну функцію. Це припущення Мечников підтвердив простим і переконливим експериментом. Ввівши в тіло прозорої личинки шип троянди, він через деякий час побачив, що амебоцити скупчилися навколо скалки. Клітини, які або поглинали, або обволікали чужорідні тіла ( "шкідливих діячів"), що потрапили в організм, Мечников назвав фагоцитами, а саме явище - фагоцитозу. У наступному, 1883 році, Мечников зробив на з'їзді природознавців і лікарів в Одесі доповідь "Про цілющі сили організму". Наступні 25 років життя він присвятив розвитку фагоцитарної теорії імунітету. Для цього він звернувся до вивчення запальних процесів, інфекційних захворювань і їх збудників - патогенних мікроорганізмів. "До цього зоолог - я відразу зробився патологом", - писав Мечников. Працюючи над фагоцитарної теорією, Мечников разом з тим в 1884 і одна тисяча вісімсот вісімдесят п'ять виконав ряд досліджень з порівняльної ембріології, що вважаються класичними.
Одеська бактеріологічна станція. Від'їзд з Росії
У 1886 Мечников повернувся до Одеси, де очолив створену ним спільно з М. Ф. Гамалія першу в Росії і другу в світі бактеріологічну станцію, яка повинна була займатися виготовленням вакцин і щеплень проти сказу, боротьбою з сараною і т. Д. До роботи Мечников привернув групу молодих ентузіастів - Д. К. Заболотного, Л. А. Тарасевича, Н. Ф. Гамалія, що стали згодом відомими микробиологами. Однак через перешкоди, лагодилися йому офіційною владою, Мечников відмовився від завідування станцією. У нього остаточно дозріло рішення покинути Росію і шукати притулку за кордоном. У 1887 Мечников виїхав до Німеччини, а восени 1888 по запрошенню Л. Пастера переїхав до Парижа і організував в його інституті лабораторію.
28-річне перебування в Пастерівському інституті було для Мечникова перідом плідної роботи і загального визнання. Він був обраний членом багатьох академій і наукових співтовариств, в т. Ч. Почесним членом Петербурзької АН (1902), а в 1908, спільно з П. Ерліхом, отримав Нобелівську премію за роботи по імунітету.
Приділяючи головну увагу питанням патології, Мечников створив в цей період цикл робіт, присвячених мікробіології і епідеміології холери, чуми, черевного тифу, туберкульозу.
У 1891-92 Мечников розробив тісно примикає до проблеми імунітету вчення про запалення. Розглядаючи цей процес в порівняльно-еволюційному аспекті, він оцінив сам феномен запалення як захисну реакцію організму, спрямовану на звільнення від чужорідних речовин або осередку інфекції.
В останні роки наукової діяльності Мечников намагався з позицій біолога і патолога створити "теорію ортобіозу, тобто правильного життя, засновану на вивченні людської природи і на встановленні засобів до виправлення її дисгармоній.". Вважаючи, що старість і смерть наступають у людини передчасно, Мечников особливу роль відводив мікробам кишкової флори, що отруює організм своїми токсинами. Режимом харчування, гігієнічними засобами старість, як вважав Мечников, можна лікувати, як і всяку недугу. Мечников вірив, що за допомогою науки і культури людина в змозі подолати протиріччя людської природи (в тому числі і між раннім статевим дозріванням і віком вступу в шлюб), підготувати собі щасливе існування і, при природному переході "інстинкту життя" в "інстинкт смерті" , - безстрашний кінець. Ці погляди викладені в книгах "Етюди про природу людини" (рус. Изд. 1903) і "Етюди оптимізму" (1907). Вірячи в безмежні можливості науки, "яка одна може вивести людство на істинну дорогу", Мечников свій світогляд називав "раціоналізмом" ( "Сорок років шукання раціонального світогляду», 1913). Релігійний, ідеалістичний лад думок і почуттів був йому чужий. Тож не дивно, що Мечников і Лев Толстой при їх зустрічі в Ясній Поляні (1909), широко висвітлювали російською пресою, по суті, не знайшли спільної мови. За політичні переконання Мечников був лібералом, противником будь-якого насильства; він був знайомий з А. І. Герценом, М. А. Бакуніним, П. Л. Лавровим, але не розділяв їх поглядів.
Мечников створив російську школу мікробіологів і імунологів, серед його учнів - А. М. Безредка, Л. А. Тарасевич, Д. К. Заболотний, Я. Ю. Бардах і ін. Крім наукових праць, він залишив велике літературну спадщину - науково популярні і науково-філософські роботи, згадування, статті, переклади та ін.
Переживання, пов'язані з початком Першої світової війни, важко вплинули на Мечникова, погіршили його слабке здоров'я. Загострена хвороба серця привела вченого до смерті. Урна з прахом Мечникова, згідно з його волею, зберігається в бібліотеці Пастерівського інституту.