Ацетилхолін - не знамените речовина, але він грає важливу роль в таких процесах, як пам'ять і навчання. Давайте відкриємо завісу таємниці над одним з найбільш недооцінених нейромедіаторів нашої нервової системи.
Перший серед рівних
Малюнок 1. Класичний досвід Отто Леві з виявлення хімічних посередників передачі нервових імпульсів (1921 рік). Об'єкти - ізольовані і занурені в сольовий розчин сердцá двох жаб (донора і реципієнта). Опис приведено в тексті. Малюнок з сайту en.wikipedia.org. адаптований.
Малюнок 2. Структурна формула ацетілхоліна.Рісунок з сайту www.curezone.org.
У науково-популярній літературі медичної і нейрофізіологічної спрямованості найчастіше мова заходить про трьох нейромедиаторах. дофаміну [1]. серотоніні [2] і норадреналіну [3]. Багато в чому це пояснюється тим, що нормальні і хворобливі стани, пов'язані зі зміною рівня цих нейротрансмітерів, доступніше для розуміння і викликають більше інтересу у читачів. Про ці речовини я вже писав, тепер настав час приділити увагу ще одному медіатора.
Йтиметься про ацетилхоліну. і це буде символічно, враховуючи, що він був першим відкритим нейромедіатором. На початку XX століття між вченими велася суперечка, яким способом передається сигнал від однієї нервової клітини на іншу. Одні вважали, що електричний заряд, пробігши по одному нервовому волокну, пересилається до іншого з якихось більш тонким «проводам». Їх опоненти стверджували, що існують речовини, які переносять сигнал від однієї нервової клітини до іншої. В принципі, обидві сторони мали рацію: існують хімічні та електричні синапси. Однак прихильники другої гіпотези виявилися «правіше» - хімічні синапси переважають в організмі людини.
Щоб розібратися в особливостях передачі сигналу від однієї клітини до іншої, фізіолог Отто Леві проводив прості, але витончені досліди (рис. 1). Він стимулював електричним струмом блукаючий нерв жаби, що призводило до зменшення частоти серцевих скорочень *. Потім рідину, що знаходиться навколо цього серця, Леві збирав і наносив на серце іншої жаби - і воно теж уповільнювався. Це доводило існування якогось речовини, що передає сигнал від одних нервових клітин іншим. Загадкове речовина Леві назвав vagusstoff ( «речовина блукаючого нерва»). Зараз ми знаємо його під назвою ацетилхолін. Питанням хімічної синаптичної передачі займався і британець Генрі Дейл. який виявив ацетилхолін ще раніше Леві. У 1936 році обидва вчених отримали Нобелівську премію з фізіології і медицини «за відкриття, пов'язані з хімічною передачею нервових імпульсів».
Ацетилхолін (рис. 2) проводиться в нервових клітинах з холіну і ацетилкофермента-А (ацетил-КоА). За руйнування ацетилхоліну відповідає фермент ацетилхолінестерази. що знаходиться в синаптичної щілини; про це фермент буде докладну розмову пізніше. План будови ацетілхолінергіческой системи головного мозку схожий з будовою інших нейромедіаторних систем (рис. 3). У стовбурі мозку існує ряд структур, що виділяють ацетилхолін, який надходить по аксонах в базальні ганглії головного мозку. Там є свої ацетилхолінові нейрони, чиї відростки розходяться широко по корі і проникають в гіпокамп.
Малюнок 3. ацетилхолінового система мозку. Ми бачимо, що в глибоких відділах головного мозку знаходяться скупчення нервових клітин (в передньому мозку і стовбурі), які посилають свої відростки в різні відділи кори і підкіркових областей. В кінцевих пунктах з нейронних закінчень виділяється ацетилхолін. Місцеві ефекти нейромедіатора розрізняються залежно від типу рецептора і його розташування. MS - медіальне ядро перегородки, DB - діагональна зв'язка Брока, nBM - базальное магноцеллюлярной ядро (ядро мейтнерій); PPT - педункулопонтійное тегментальній ядро, LDT - латеральне дорсальне тегментальній ядро (обидва ядра - в ретикулярної формації стовбура мозку). Малюнок з [8]. адаптований.
Рецептори ацетилхоліну діляться на дві групи - мускаринові і нікотинові. Стимуляція мускаринових рецепторів призводить до зміни метаболізму в клітині через систему G-білків * (метаботропние рецептори), а вплив на нікотинові - до зміни мембранного потенціалу (іонотропние рецептори). Це відбувається завдяки тому, що нікотинові рецептори пов'язані з натрієвими каналами на поверхні клітин. Експресія рецепторів різниться в різних ділянках нервової системи (рис. 4).
Малюнок 4. Розподіл мускаринових і нікотинових рецепторів в головному мозку человека.Рісунок з сайту www.cnsforum.com. адаптований.
Медіатор пам'яті і навчання
Ацетилхолінового система головного мозку безпосередньо пов'язана з таким явищем як синаптична пластичність - здатність синапсу посилювати або знижувати виділення нейромедіатора у відповідь на збільшення або зменшення його активності. Синаптична пластичність є важливим процесом для пам'яті і навчання. тому вчені прагнули виявити його в відділі мозку, що відповідає за ці функції - в гіпокампі. Велика кількість ацетилхолінових нейронів направляє свої відростки в гіпокамп, і там вони впливають на вивільнення нейромедіаторів з інших нервових клітин [8]. Спосіб здійснення цього процесу досить простий: на тілі нейрона і його пресинаптичної частини розташовані різні нікотинові рецептори (в основному, α7 - і β2-типу). Їх активація буде приводити до того, що проходження сигналу по иннервируемой клітці спроститься, і він з більшою ймовірністю перейде на наступний нейрон. Найбільший вплив такого роду відчувають на собі ГАМК-ергічні нейрони - нервові клітини, чиїм нейромедіатором є γ-аміномасляна кислота [9].
ГАМК-ергічні нейрони є важливою частиною системи, яка генерує електричні ритми нашого мозку. Ці ритми можна записати і вивчити за допомогою електроенцефалограми - широкодоступного методу дослідження в нейрофізіології. Ритми різної частоти позначаються грецькими буквами: 8-14 Гц - альфа-ритм, 14-30 Гц - бета-ритм і так далі. Використання стимуляторів ацетилхолінових рецепторів призводить до того, що в мозку виникає тета (0,4-14 Гц) і гамма-ритм (30-80 Гц). Ці ритми, як правило, супроводжують активну когнітивну діяльність. Стимуляція постсинаптичних мускаринових ацетилхолінових рецепторів, розташованих на нейронах гіпокампу (центру пам'яті) і префронтальної кори (центр складних форм поведінки), призводить до порушення цих клітин і генерації згаданих вище ритмів. Вони супроводжують різну когнітивну діяльність - наприклад, вибудовування временнόй послідовності подій [10].
Гіпокамп і префронтальна кора грають важливу роль в навчанні. З точки зору рефлексів будь-яке навчання відбувається двома шляхами. Припустимо, ви експериментатор, і об'єктом вашого експерименту є миша. У першому випадку в її клітці запалюється світло (умовний стимул), і гризун отримує шматочок сиру (безумовний стимул) ще до того, як світло згасне. Формується рефлекс можна назвати затриманим. У другому випадку світло також запалюється, але миша отримує ласощі через деякий час після виключення лампочки. Цей тип рефлексу називається слідові. Рефлекси другого типу залежать від усвідомленості стимулів більше, ніж рефлекси першого типу. Пригнічення активності ацетілхолінергіческой системи призводить до того, що у тварин які не виробляються слідові рефлекси, хоча з затриманими проблем не виникає [11].
При порівнянні секреції ацетилхоліну в мозку щурів, у яких виробляли обидва види рефлексів, були отримані цікаві дані [12]. У щурів, які успішно справлялися із засвоєнням временнόй зв'язку між умовним і безумовним стимулом, виявлялося значне збільшення рівня ацетилхоліну в медіальній префронтальної корі (рис. 5) в порівнянні з гиппокампом. Особливо суттєвою була різниця в рівнях ацетилхоліну у щурів, які виробили слідової рефлекс. Ті гризуни, які не впоралися з обома завданнями, виявляли приблизно рівні рівні нейромедіатора в досліджуваних відділах мозку (рис. 6). Виходячи з цього можна зробити висновок, що безпосередньо в навчанні більшу роль відіграє префронтальная кора, а гіпокамп зберігає отримані знання.
Малюнок 5. Викид ацетилхоліну в гіпокампі (HPC) і префронтальної корі (PFC) щурів при успішної виробленні рефлексів. Максимальний рівень ацетилхоліну спостерігається в префронтальної корі при виробленні слідового рефлексу. Малюнок з [12].
рецептори уваги
Малюнок 7. Різноманіття ацетилхолінових рецепторів (nAChR) в шарах префронтальної кори головного мозга.Рісунок з [15].
Для навчання важливий не тільки інтелект або обсяг пам'яті, а й увагу. Без уваги навіть найуспішніший учень буде двієчником. Ацетилхолін бере участь також в процесах, що регулюють увагу.
Увага - сфокусоване сприйняття або обдумування проблеми - супроводжується підвищеною активністю в префронтальної корі. Ацетилхолінові волокна направляються в лобову кору з глибоких відділів мозку. У зв'язку з тим, що часто нам потрібно швидке переключення уваги, цілком логічно, що в регуляції уваги беруть участь нікотинові (іонотропние) рецептори ацетилхоліну, а не мускаринові, які викликають більш повільні і переважно структурні зміни в нейронах. Пошкодження ацетилхолінових структур глибоких відділів мозку знижує активність медіальної префронтальної кори і порушує увагу [13]. Крім того, взаємодія глибоких ацетилхолінових структур з префронтальної корою не обмежується висхідними сигналами. Нейрони лобової кори також відправляють свої сигнали в нижележащие відділи, що дозволяє створювати саморегулюючу систему підтримки уваги [14]. Увага підтримується за рахунок впливу ацетилхоліну на пресинаптичні і постсинаптичні рецептори (рис. 7).
При розмові про нікотинових рецепторах і уваги виникає питання про поліпшення когнітивних функцій за допомогою куріння, тобто введення додаткової дози нікотину, нехай і у вигляді сигаретного диму [16]. Ситуація тут досить ясна, і результати не дають курцям зайвого аргументу на користь їх згубної пристрасті. Нікотин, що прийшов ззовні, порушує нормальний розвиток мозку, що може призводити до розладів уваги (на довгі роки) [17]. Якщо порівнювати курців і некурящих, то у перших показники уваги гірше, ніж у їхніх опонентів [18]. Поліпшення уваги у курців виникає в разі викурювання сигарети після довгого утримання, коли їх поганий настрій і когнітивні проблеми випаровуються разом з димом.
Ліки для пам'яті
Якщо в нормі Ацетілхолінергіческая система нашого мозку відповідає за пам'ять, увагу і навчання, то захворювання, при яких порушується цей тип трансмісії в нашому мозку, повинні виявлятися відповідними симптомами: втратою пам'яті, зниженням уваги і здатності вчитися новому. Тут треба відразу обмовитися, що в ході нормального старіння у переважної більшості людей знижується і здатність до запам'ятовування нового, і жвавість розуму в цілому. Якщо ці порушення виражені настільки, що заважають людині похилого віку займатися повсякденною діяльністю і задовольняти свої повсякденні потреби (обслуговувати себе), то тоді лікарі можуть запідозрити деменцію. Якщо ви хочете дізнатися про деменції більше, то рекомендую почати з вивчення інформаційного бюлетеня ВООЗ. присвяченого цій патології [19].
Строго кажучи, деменція - це не окреме захворювання, а синдром, що зустрічається при ряді захворювань. Однією з найбільш частих хвороб, яка призводить до деменції, є хвороба Альцгеймера. Вважається, що при хворобі Альцгеймера в нервових клітинах накопичується патологічний білок β-амілоїд [20, 21], який і порушує діяльність нервових клітин, що в підсумку призводить до їх загибелі. Крім цієї теорії існує ряд інших, які мають свої докази. Цілком ймовірно, що при хворобі Альцгеймера в клітинах головного мозку різних пацієнтів відбуваються неоднакові процеси, але призводять вони до подібних симптомів. Однак β-амілоїд цікавий тим, що він може пригнічувати ефект, вироблений ацетилхолином на клітку через нікотинові рецептори [22]. Якщо у нас вийде інтенсифікувати ацетілхолінергіческую передачу, то ми можемо зменшити прояви хвороби і продовжити самостійне життя людині з деменцією.
До препаратів, які використовуються при деменції, відносяться інгібітори ацетилхолінестерази (АХЕ) - ферменту, що руйнує ацетилхолін в синаптичної щілини. Застосування інгібіторів АХЕ призводить до підвищення вмісту ацетилхоліну в міжнейронних просторі і поліпшенню передачі сигналу. Дослідження ефективності інгібіторів АХЕ при хворобі Альцгеймера визначило, що вони здатні зменшити симптоми захворювання [23] і уповільнити його прогресування [24]. Три найбільш вживаних препарату з цієї групи - рівастігмін, галантамін і донепезил - порівняти за ефективністю та безпеки. Також існує невеликий, але успішний досвід застосування інгібіторів АХЕ в лікуванні музичних галюцинацій у літніх людей [25].
За допомогою ацетилхоліну наш мозок навчається, фокусує увагу на різних об'єктах і явищах навколишнього світу. Наша пам'ять «працює» на ацетилхолін, а його дефіцит можна компенсувати за допомогою ліків. Сподіваюся, що вам сподобалося знайомство з ацетилхоліном.