Патогенез захворювання пов'язують з порушенням регуляторних механізмів, які контролюють функцію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. Ці порушення відбуваються в ЦНС на рівні серотонінових і дофамінових рецепторів. У здорових людей серотонін підвищує активність системи кортикотропин-рилізинг-гормон (КРГ) - АКТГ - кортизол, а дофамін, ймовірно, її гальмує. Відзначено, що при хворобі Іценко - Кушинга знижено гальмівний вплив дофамінових медіаторів. Вважають, що при цьому захворюванні в ЦНС змінюється не тільки концентрація серотоніну і дофаміну, а й чутливість до них рецепторів. В результаті первинної патології лимбических структур головного мозку і порушення медиаторного контролю секреції КРГ виникає надлишкова секреція АКТГ, що є патогенетичним фактором захворювання. Гіперпродукція АКТГ підсилює в основному функцію пучкової і сітчастої зон кори надниркових залоз. При хворобі Іценко - Кушинга знижується чутливість гіпоталамо-гіпофізарної системи до кортикостероїдів, в результаті чого відбувається одночасне підвищення секреції як АКТГ, так і кортизолу.
Збільшення продукції глюкокортикоїдів внаслідок посилення функції пучкової зони кори надниркових залоз викликає м'язову слабкість, почервоніння, мармуровість, витончення і сухість шкірних покривів, поява широких смуг розтягування шкіри (стрії), ожиріння, остеопороз, артеріальну гіпертензію, знижену резистентність організму до інфекцій, порушення вуглеводного обміну аж до розвитку цукрового діабету (стероїдного). Вважають, що при хворобі Іценко - Кушинга м'язова слабкість обумовлена атрофією м'язової тканини (катаболічних дія надлишку глюкокортикоїдів на білок в м'язах) і гіпокаліємією. При надлишку глюкокортикоїдів внаслідок порушення ферментних систем прискорюються процеси дисиміляції і дезамінування амінокислот, знижується кількість амінокислот в м'язах. В результаті цього збільшується швидкість розпаду білків і сповільнюється їх синтез. Генез гіпокаліємії при цій хворобі пов'язаний також з надлишком глюкокортикоїдів. Останні сприяють затримці натрію в організмі, в результаті чого посилюється виведення калію. Це призводить до значного зниження вмісту калію в м'язовій тканині, м'язі серця, плазмі та еритроцитах.
Вважають, що сухість і витончення шкіри, її почервоніння і мармуровість обумовлені атрофією шкірних покривів при підвищеному катаболизме і зниженні синтезу колагену, що ведуть до просвічування капілярів, а також полицитемией. Поява смуг розтягнення (стрії) відбувається внаслідок стоншування шкіри і швидкого відкладення жиру. Характерна забарвлення стрії обумовлена кольором судин, розташованих під тонкою шкірою, і полицитемией. Розвиток ожиріння і його виборчий характер обумовлені надлишковою секрецією кортизолу. Останній посилює глюконеогенез зі збільшенням освіти глюкози, яка використовується для синтезу жирів. Процес липогенеза стимулюється підвищеною секрецією інсуліну. Разом з тим при гіперсекреції кортизолу утилізація глюкози на периферії знижується. Генез остеопорозу при хворобі Іценко - Кушинга пояснюють надмірною продукцією глюкокортикоїдів. Останнє призводить до порушення утворення білкового каркаса кісткової тканини з недостатнім відкладенням внаслідок цього солей кальцію. Кортизол стимулює резорбцію кальцію з кістки. Важливе значення в генезі остеопорозу має і зменшення абсорбції кальцію в шлунково-кишковому тракті, що обумовлено гальмуванням процесів гідроксилювання кальциферол. Поряд з цим підвищується виділення кальцію з сечею. Таким чином, остеопороз при цій хворобі виникає внаслідок руйнування білкових компонентів кістки і вторинної демінералізації.
Порушення функції статевих залоз у жінок при хворобі Іценко - Кушинга обумовлені зниженням секреції гонадо-тропних гормонів (фолікулостимулюючого - ФСГ і лютеїнізуючого - Л Г) і підвищенням секреції тестостерону залозами. Розвиток аменореї при хворобі Іценко - Кушинга пов'язують також і з безпосереднім впливом андрогенів на слизову оболонку матки. Вважають, що зниження вмісту гонадотропних гормонів в крові відбувається внаслідок пригнічення їх секреції надлишковою продукцією глюкокортикоїдів і андрогенів. Гіперпродукція стероїдів з андрогенні властивості веде до появи акне, іноді до розвитку гипертрихоза.
Зниження лібідо і потенції у чоловіків при хворобі Іценко - Кушинга обумовлено зниженням вмісту тестостерону в сироватці крові. Вважають, що зниження секреції цього гормону відбувається в результаті безпосереднього впливу на інтерстиціальні клітини (клітини Лейдіга) кортизолу, що зменшує їх реакцію на стимуляцію ЛГ.