Центр екстрапірамідних захворювань,
Кафедра неврології РМАПО, Москва
Хвороба Паркінсона (БП) - хронічне прогресуюче захворювання головного мозку, переважно пов'язане з дегенерацією дофамінергічних нейронів чорної субстанції з утворенням в них особливих внутрішньоклітинних включень (тілець Леві) і проявляється поєднанням гіпокінезії з ригідністю, тремором спокою і постуральної нестійкістю. БП - одне з найбільш частих неврологічних захворювань похилого віку: поширеність БП серед осіб старше 65 років досягає 2-3%. Згідно популяційних досліджень, поширеність БП становить від 120 до 180 на 100 тис. Населення, захворюваність - від 12 до 20 випадків на 100 тис. Населення в рік [1]. У проведеному нами в Солнечногорском районі Московської області популяційному дослідженні розрахункова поширеність БП склала 139,9 випадків на 100 тис. Населення, а захворюваність - 16,3 випадку на 100 тис. Населення в рік [2].
До теперішнього часу ми не маємо в своєму розпорядженні препаратом, який би доказово сповільнював прогресування захворювання, т. Е. Впливав на що лежить в його основі процес виборчої загибелі нейронів. Проте, введення в практику препаратів леводопи близько 40 років тому зробила революцію в лікуванні цього захворювання, дозволивши протягом багатьох років підтримувати рухову активність пацієнтів і за рахунок цього на роки збільшити тривалість їхнього життя. Однак багато практичних питань, пов'язані з їх застосуванням, залишаються не до кінця зрозумілими. Більш того, мабуть, немає іншого такого препарату, щодо якої існувало б таку кількість міфів, забобонів і помилок, як в відношенні леводопи, що, безумовно, заважає її раціонального застосування.
Як діє леводопа?
Леводопа (L-ДОФА) - безпосередній метаболічний попередник дофаміну, який на відміну від нього може переноситися через гематоенцефалічний бар'єр і компенсувати дефіцит дофаміну в мозку, що лежить в основі багатьох клінічних проявів БП. Леводопа захоплюється закінченнями збережених дофаминергических нігростріарних нейронів і, піддаючись в них декарбоксилюванню, перетворюється в дофамін, який виділяється в синаптичну щілину, підтримуючи адекватне функціональне стан нейронів смугастого тіла і інших базальних гангліїв [1, 8]. Помилкові уявлення, що леводопа гальмує вироблення в мозку ендогенного дофаміну - дія леводопи якраз пов'язано з посиленням його продукції.
препарати леводопи
як «золотий стандарт»
лікування хвороби Паркінсона
Препарати леводопи залишаються найефективнішим протипаркінсонічних засобів, в порівнянні з яким оцінюється активність всіх інших засобів [9, 10]. Леводопа ефективна по відношенню до всіх основних симптомів БП: гіпокінезії, тремору, ригідності [8]. Оскільки препарати леводопи залишаються найбільш ефективним лікувальним засобом на всіх стадіях БП, їх рано чи пізно призначають практично всім хворим з цим захворюванням. Важливе значення мають ще дві особливості леводопи. По-перше, вона забезпечує найбільш гарантований ефект при БП: надає лікувальну дію більш ніж в 95% випадків цього захворювання. Відповідно позитивна реакція на препарати леводопи - важливий критерій діагностики цього захворювання: при резистентності до адекватних доз леводопи треба думати про інший нозологічної формі паркінсонізму [4]. Більш того, якщо не брати до уваги казуїстичні випадки, можна стверджувати, що якщо леводопа в адекватній дозі у пацієнта з паркінсонізмом виявилася неефективною, то і інші протипаркінсонічні засоби виявляться неефективними. По-друге, всупереч поширеній помилці, що леводопа діє лише кілька років після початку її застосування, при БП вона надає позитивний ефект протягом усього терміну її призначення: від самих ранніх до фінальних стадій хвороби. Більш того, величина лікувального ефекту протягом усіх років застосування леводопи залишається майже незмінною [22]. Інша справа, що ступінь функціонального поліпшення, яке викликає леводопа, у міру прогресування захворювання може знижуватися.
Чому в міру прогресування
захворювання знижується корисність
леводопи?
У міру прогресування захворювання здатність леводопи покращувати стан пацієнтів з БП знижується в силу двох обставин. По-перше, хоча гіпокінезія, ригідність і тремор в кінцівках під впливом леводопи на пізній стадії зменшуються майже в тій же мірі, що і на ранній, у міру еволюції БП з'являються і наростають симптоми, які з самого початку лише частково реагують на леводопу та можуть бути пов'язані з дисфункцією недофамінергічних систем, в т. ч. аксіальні рухові порушення (дизартрія, дисфагія, постуральна нестійкість), а також психічні і вегетативні порушення. На пізніх стадіях захворювання саме вони багато в чому визначають тяжкість стану пацієнтів. По-друге, через кілька років після початку прийому леводопи у переважної більшості пацієнтів з БП змінюється реакція на леводопу: з'являються коливання рухової активності (моторні флуктуації) і насильницькі руху (дискінезії), які суттєво обмежують терапевтичний ресурс препаратів леводопи [8, 22].
Моторні флуктуації і дискінезії
Спочатку, незважаючи на короткий період Т1 / 2 леводопи в крові (близько 60 хвилин), її ефект при триразовому прийомі залишається протягом доби стабільним (період «медового місяця»). Але через кілька років, а іноді і кілька місяців з'являються коливання ефекту леводопи протягом дня, які позначають як моторні флуктуації (табл. 1). В середньому поширеність моторних флуктуацій серед хворих БП збільшується з кожним роком прийому препарату леводопи приблизно на 10% [18].
Крім рухових функцій відбуваються коливання і немоторних функцій (вегетативних, психічних або сенсорних). Понад чверть пацієнтів стверджують, що немоторні флуктуації надають на їх стан більш несприятливий вплив, ніж коливання моторних симптомів. Зміна реакції на леводопу проявляється і в зниженні порога розвитку дискінезій, які можуть виникати в різні фази дії леводопи (табл. 2).
Таким чином, на тлі тривалого прийому леводопи, яку доводиться призначати всім пацієнтам з БП, майже неминуче виникають флуктуації і дискінезії, не тільки обмежують корисність препарату, а й у значної кількості хворих переростають в самостійну, іноді головну проблему. Чи можна уникнути цього ускладнення або хоча б відстрочити його? Щоб відповісти на це питання, доцільно обговорити механізми розвитку флуктуацій і дискінезій.
Чи надає леводопа токсичну
дія?
Досить поширені уявлення, що флуктуації і дискінезії відображають токсичну дію леводопи. Такі припущення з'явилися незабаром після початку широкого застосування препарату. Але тільки в кінці 1970-х рр. вони отримали експериментальне обгрунтування: in vitro було показано, що леводопа дійсно надає токсичну дію на культуру дофамінергічних нейронів. Воно пояснюється тим, що при окисленні леводопи або утворився з неї дофаміну продукуються вільні радикали, перекис водню, хінони, інші активні форми кисню, які можуть спровокувати перекисне окислення ліпідів, порушувати функціонування дихального ланцюга мітохондрій і тим самим сприяти загибелі нейронів. Однак доказів, що даний ефект має місце in vivo, отримати не вдалося. В умовах цілісного організму з його потужними антиоксидантними системами (в т. Ч. Пов'язаними з гліальними клітинами) нейротоксическое дію леводопи не проявляється. Крім того, в експериментах, що виявили токсичну дію препарату на культуру клітин, застосовувалися надвисокі дози. В подальшому ж було показано, що тривале призначення препаратів леводопи щурам, у яких була пошкоджена чорна субстанція, в дозах, еквівалентних тим, що призначають пацієнтам з БП, не тільки не уповільнювало, а навіть прискорювало відновлення і призводило до підвищення числа функціонуючих нейронів і збільшення продукції нейротрофічних факторів. У зв'язку з цим швидше можна говорити і нейротрофічних ефекті терапевтичних доз леводопи, хоча і це припущення поки не доведено клінічно [23].
Припущенням про токсичність препарату суперечить і той факт, що леводопа підвищує тривалість життя хворих. Чи не були отримані докази токсичності препарату і в недавно закінченому масштабному дослідженні ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA), яке проводилося в 35 центрах США і Канади з тим, щоб оцінити вплив леводопи на прогресування БП. В ході дослідження близько 360 хворих, які раніше лікувалися, брали плацебо або різні дози лікарського засобу (150, 300, 600 мг / добу) протягом 40 тижнів. По завершенню двотижневого отмивочного періоду з'ясувалося, що ступінь приросту рухового дефекту в групах, які брали леводопу, виявилася нижче, ніж у контрольній групі, що приймала плацебо. Це могло бути пов'язано з тим, що двотижневий отмивочний період був недостатній, щоб нівелювати симптоматичний ефект леводопи. Хоча за даними емісійної томографії (ОФЕКТ) з вCIT (препаратом, що зв'язуються з нігростріарной закінченнями) накопичення ізотопу у пацієнтів, що приймали більш високі дози леводопи, було менше, ніж у пацієнтів, які приймали більш низькі дози, це могло бути пов'язано не з реальною спадом нігростіарних закінчень, а з фармакодинамическим ефектом препарату. У будь-якому випадку як клінічні, так і експериментальні дані свідчать проти токсичності леводопи, можливість якої не може служити підставою для відкладання моменту її призначення [13].
Чому розвиваються флуктуації
і дискінезії?
Фактори, що сприяють розвитку моторних флуктуацій і дискінезій, представлені в табл. 3. У ряді досліджень показано, що ризик флуктуацій і дискінезій збільшується з підвищенням давності лікування, прийнятої на даний момент пацієнтом дози, а також від кумулятивної (сумарною) дози леводопи, яку той прийняв в перебіг захворювання. Саме це послужило підставою для введення практики відкладання початку терапії леводопою до того моменту, коли без неї вже неможливо буде компенсувати стан пацієнта. До цього пропонувалося обмежуватися призначенням інших препаратів (агоністів дофамінових рецепторів (АДР), амантадин, селегилина, холінолітиків), певною мірою жертвуючи ефективністю терапії. Але в якій мірі відкладання призначення леводопи дозволяє відстрочити момент розвитку флуктуацій?
Недавні контрольовані дослідження, які порівнюють ймовірність розвитку флуктуацій і дискінезій у хворих при початку лікування з АДР і препарату леводопи, здавалося б, дали відповідь на це питання. При початку лікування з леводопи частота флуктуацій через 2-5 років була достовірно вище, ніж при початку лікування з АДР з подальшим підключенням препарату леводопи для підтримки необхідного протипаркінсонічного ефекту [21, 24]. Однак в дослідження були переважно включені хворі з ранніми стадіями БП. Чи дозволяє цей підхід відстрочити момент розвитку флуктуацій у хворих з більш просунутою стадією захворювання, залишилося незрозумілим. Щоб визначити це, ми досліджували тривалість періоду від моменту початку терапії леводопою до появи моторних флуктуацій і дискінезій. Виявилося, що тривалість цього періоду в вирішальною мірою залежить від тяжкості захворювання: якщо хворі починали приймати препарат леводопи на III або IV стадіях (по Хен-Яру), флуктуації в середньому розвивалися через 2,4 року, а якщо на I або II стадіях - то через 4,1 року. Особливо вражала швидкість розвитку флуктуацій у пацієнтів з IV стадією - флуктуації у них розвивалися в середньому через рік, а іноді вже через три місяці [5].
Таким чином, чим пізніше призначався препарат леводопи хворому з БП, тим швидше у нього розвивалися моторні флуктуації. Ці результати підтверджують думку, що саме прогресування захворювання з неухильної дегенерацією нігростріарних нейронів є вирішальним фактором розвитку флуктуацій.
В результаті зменшення нігростріарних терміналі в стриатуме втрачається їх «буферна» функція - здатність накопичувати і плавно вивільняти дофамін, утворений з екзогенної леводопи. У збережених нейронах прискорюється кругообіг дофаміну - клітини швидше вивільняють дофамін, а не накопичують його в везикулах. Леводопа все більшою мірою переробляється в дофамін в сусідніх гліальних і недофамінергічних нейронах, в яких міститься ДОФА-декарбоксилази, але відсутній механізм, який регулює секрецію дофаміну, що призводить до масивного неконтрольованого вивільнення дофаміну незабаром після прийому чергової дози. Знову синтезований дофамін проникає в міжклітинний простір і дифундує в синаптичні щілини. В результаті концентрація дофаміну в синапсі потрапляє в залежність від коливань рівня леводопи в крові. Незабаром після прийому чергової дози вона різко підвищується, а потім швидко падає. В результаті стимуляція дофамінових рецепторів з тонічної перетворюється в пульсуючу, відсутності фізіологічних, що, в свою чергу, змінює функціональний стан рецепторного апарату і стріарних нейронів.
В експерименті показано, що перемежовується стимуляція дофамінових рецепторів є самостійним чинником, що визначає неухильне зниження тривалості дії дози леводопи. У той же час її повторне призначення супроводжується укороченням тривалості дії тільки в тому випадку, коли загинуло понад 95% нігростріарних нейронів. Таким чином, можна виділити пресинаптические механізми розвитку флуктуацій (критичне зниження числа нігростріарних терміналі) і постсинаптичні механізми, ініційовані пульсуючою стимуляцією дофамінових рецепторів. Постсинаптические механізми можуть бути пов'язані зі зміною чутливості дофамінових рецепторів або опосередковані внутрішньоклітинними сигнальними системами, контролюючими стан генів і продукцію білків в проекційних нейронах стриатума [19].
Оскільки неухильно йде загибель нейронів компактної частини чорної субстанції і їх закінчень в смугастому тілі - основний фактор розвитку моторних флуктуацій, найбільш продуктивною стратегією запобігання моторних флуктуацій могла б бути нейропротекторная терапія, але, як уже згадувалося, ми поки не володіємо засобами, які б доказово призупиняли або хоча б сповільнювали прогресування БП.