Число людей з ожирінням в останні десятиліття стрімко наростає. Сьогодні у всьому світі більше 300 млн. Людей страждають ожирінням (індекс маси тіла [ІМТ] більше 30 кг / м²), ще 800 млн. Мають підвищений вага (ІМТ = 25-30 кг / м²) [1]. Поширеність і причинний зв'язок з ожирінням таких захворювань, як цукровий діабет 2 типу та атеросклероз, визначають актуальність проблеми і великий інтерес лікарів і дослідників до неї. Сучасні дані в корені змінили уявлення про жирової тканини і її ролі в організмі. Жирова тканина відрізняється досить інтенсивними і безперервно протікають процесами засвоєння і синтезу тригліцеридів і жирних кислот, ліполізу і виділення цих субстанцій, аж ніяк не будучи інертним сховищем ліпідів і тригліцеридів, як це вважали багато століть. Цитозоль жирових клітин містить велику кількість мітохондрій [2, 3], що свідчить про її значний потенціал продукувати АТФ і, отже, про високий рівень метаболічних процесів. Жирова тканина також ендокринний орган, що синтезує близько 30 регуляторних протеїнів, які отримали загальну назву «адіпокіни», які беруть участь в регуляції найрізноманітніших функцій організму, в тому числі, імунітету [4]. Нарешті, відкритий феномен запалення жирової тканини, характерний для ожиріння і пов'язаних з ним захворювань і протікає з інфільтрацією жирової тканини імунокомпетентними клітинами: лейкоцитами і макрофагами. Останні, як відомо, є найважливішими елементами імунітету і забезпечують фагоцитоз і переробку патогенів, уявлення антигену Т-клітинам. Макрофаги виробляють ферменти, кисневі радикали, цитокіни, хемокінів, компоненти комплементу, різні регуляторні субстанції (колониестимулирующие фактори, фактори, що стимулюють проліферацію фібробластів, лімфоцитів і ін.). Поряд з макрофагами, цитокіни і хемокінів також продукують адипоцити. Крім того, в адипоцитах знайдені добре відомі в клітинах імунної системи рецептори, що розпізнають структури мікроорганізмів.
Все це вказує на участь жирової тканини в імунних реакціях.
Імунна система в першу чергу забезпечує генетичну програму індивідуального розвитку організму від народження до смерті в умовах постійного впливу патогенів навколишнього середовища. Розрізняють вроджений і набутий (адаптивний, специфічний) імунітет. Функціональна і морфологічна характеристика імунної системи та імунітету детально представлена у відповідних посібниках. Природжений (неспецифічний, природний) імунітет включає багатоетапну систему захисних факторів організму, що забезпечують первинну реакцію з патогенним фактором, його знешкодження і елімінацію, а також презентацію чужорідного антигенного матеріалу для розпізнавання елементами системи набутого імунітету. Першою ланкою реакції на впровадження мікроорганізмів є розпізнавання подібних структурних компонентів різних патогенів, так званих молекулярних патернів - PAMP (pathogen-associated molecular patterns). Прикладами молекулярних патернів служать бактеріальні ліпопротеїни, ліпополісахариди (ЛПС), пептидоглікани грампозитивнихмікроорганізмів, вірусна двуспіральная РНК, а також ДНК. Молекулярні патерни є консервативними структурами, зазвичай компонентами клітинної стінки мікроорганізмів. Вони зв'язуються з відповідними патерн-розпізнають рецепторами (pattern recognition receptors, PRRs), що продукуються клітинами організму і специфічними для певних PAMP мікроорганізмів. PRRs розглядаються як носії еволюційної пам'яті багатоклітинних організмів про те, що таке «своє» і як воно відрізняється від «чужого». При цьому клітина може експресувати різні по специфічності PRRs, що дозволяє їй реагувати на різні типи патогенів. Клітинні PRRs є рецепторами для запуску неспецифічних захисних реакцій, головним чином проявляються у вигляді тканинного запалення. Після взаємодії мікроорганізмів або їх компонентів з мембранними PRRs запускається внутрішньоклітинний каскад передачі сигналу, багато в чому подібний для всіх PRRs, що приводить до посилення функціональної активності клітин. Серед клітинних PRRs найбільше значення мають Toll-подібні рецептори (Toll-like receptors, TLRs) [5], NOD-подібні рецептори (nucleotide-binding oligomerization domain receptors - NOD-like receptors, NLRs) [6] і RIG-подібні рецептори ( retinoic acid-inducible gene-like helicases - RIG-like helicases, RLHs) [7]. TLRs і NLRs є найважливішими компонентами вродженого імунітету. Вони відіграють вирішальну роль в протекції проти інфекції, а також забезпеченні нормальної флори кишечника.
На нинішньому етапі досліджень детально досліджені рецептори сімейства TLR. У ссавців ідентифіковано 13 різних TLRs: 10 у людини (TLR-1-10) і 12 у гризунів (TLR-1-9 і 11-13), частина яких гомологична [8]. Ці молекули експресуються конститутивно і знаходяться в складі клітинної мембрани макрофагів, лейкоцитів, епітеліальних та ендотеліальних клітин, а також клітин паренхіматозних органів, граючи специфічну роль в локальних захисних реакціях вродженого імунітету [9]. Крім того, вони локалізуються на мембранах внутрішньоклітинних органоїдів. TLRs розпізнають основні молекулярні патерни бактерій, вірусів, грибів і інших патогенів та активують прозапальні сигнальні шляхи в відповідь на мікробні патогени.
В адипоцитах виявлені майже всі відомі TLRs. У жирової тканини гризунів показано наявність TLR-1 до -9 [10]. В адипоцитах людини знайдені TLR-1, -2, -4, -7, -8 [11, 12]. Найбільш детально вивчені TLR-2 і, особливо, TLR-4. Останній вид рецептора представлений в жировій тканині в значно більших кількостях в порівнянні з іншими TLRs. Для TLR-4, що представляє собою одноцепочной трансмембранний білок, специфічним лігандом є ЛПС із стінки грам-негативних бактерій [13]. У цьому процесі беруть участь також корецептор TLR-4: CD14 (який не має внутрішньоклітинної частини) і MD-2, що підвищують Аффинной і стабільність усього комплексу. Внутрішньоклітинна частина молекули TLRs названа Toll / interleikin-1 (TIR) доменом (названим так через схожість цитоплазматического домену TLR з цитоплазматическим доменом рецептора IL-1). При зв'язуванні з лігандом змінюється структура TIR-домену рецептора, він проібретает здатність приєднувати цитозольні білки, так звані молекули адаптори, які забезпечують внутрішньоклітинне проведення сигналу. Ідентіфіціровано5 разлічнихадапторов [14]: а) myeloid differentiation primary response protein 88 (MyD88), б) TIR domain-containing adapter inducing interferon-beta (IFN-beta) (TRIF) іліTIR-containing adapter molecule-1 (TICAM-1), в) MyD88-adapter like (Mal) іліTIR domain-containing adapter (TIRAP), г) TRIF-related adapter molecule (TRAM) іліTICAM-2, д) sterile alpha and HEAT-Armadillo motifs (SARM). У інсулінчувствітельних тканинах два перших, мабуть, грають провідну роль. Стимульовані ними сигнальні ланцюга позначаються відповідно як MyD88-залежні і TRIF-залежні.
Подальше проведення внтріклеточного активационного сигналу
реалізується шляхом індукції c-Jun N-terminal kinase (JNK), extracellular signal-regulated kinase ½ (ERK1 / 2) або phosphoinositide-3 kinase [15-18]. На кінцевому етапі всі три шляхи забезпечують транслокацию нуклеарні фактора транскрипції NF-κB (Nuclear factor kappa B) в ядро клітини. NF-κB в неактивному стані локалізована в цитоплазмі, перебуваючи в комплексі з інгібіторної IκB (Inhibitor of kappa B) -белкамі, переважно IκBα. При фосфорилировании IκBα фактор транскрипції NF-κB вивільняється із зв'язку з IκB, мігрує в ядро клітини і стимулює транскрипцію багатьох прозапальних генів, що кодують синтез запальних регуляторних субстанцій, включаючи цитокіни, хемокінів і ін. Компоненти вродженого імунітету [14, 18]. Активація TLRs веде в адипоцитах до синтезу таких прозапальних факторів як ІЛ-6, ФНП-α, а також хемокинов CCL2, CCL5, CCL11 [19, 20]. Описаний сигнальний шлях реалізації дії ЛПС на TLR-4 притаманний усім дослідженим клітинам: імунним, жировим, м'язовим, печінковим, а також стінці судин. Сьогодні ми не знаємо особливостей проведення сигналу в окремих видах клітин. Детальні майбутні дослідження, можливо, внесуть корективи, але на нинішньому етапі розвитку науки умовно можна прийняти, що вони принципово ідентичні.
Основним енергетичним субстратом імунних клітин є глюкоза [49]. На прикладі Т клітин показано, що для життєзабезпечення і функціонування імунних клітин наявність глюкози є фактором есенціальним [49]. Доступність і ступінь засвоєння глюкози визначають проліферацію і секреторну активність В і Т клітин, макрофагів, нейтрофілів. Про ключову роль глюкози в постачанні енергією імунних клітин свідчить факт суворої кореляції їх функціональної діяльності та активності провідних ферментів внутрішньоклітинного метаболізму глюкози - Akt / PKB [50]. Цікаво, що підвищення екстрацеллюлярной концентрації глюкози попереджає апоптоз нейтрофілів. Про роль глюкози в діяльності імунної системи свідчить факт наявності в мембранах імунних клітин основного транспортера глюкози GLUT, а також рецептора інсуліну. Фізіологічні дози інсуліну підвищують концентрацію GLUT3 і GLUT4 в моноцитах і В-лімфоцитах. Стимуляція TLR-4 імунних клітин за допомогою ЛПС підсилює в них експресію GLUT1, 3 і 4 [49]. Ці результати свідчать про те, що активовані імунні клітини мають у своєму розпорядженні механізмами, які сприяють підвищеного засвоєння ними такого енергетичного субстрату як глюкоза.
Потреба в ліпідах і глюкози підвищується при активації імунної системи. Тому при сепсисі (стані, максимально мобілізуючий імунітет) спостерігається збільшення виділення ендогенних енергетичних субстанцій: рівень тригліцеридів і глюкози в крові достовірно підвищується [51]. Ці клінічні спостереження підтверджені експериментальними дослідженнями. При бактеріальному запаленні у щурів в жирових клітинах посилюється ліполіз і вивільнення жирних кислот в кров, а в печінкових клітинах пригнічується оксидація жирних кислот і кетогенез [52].
Наслідком розвитку інсулінорезистентності при активації рецепторів вродженого імунітету є підвищення рівня глікемії і липидемии. З нашої точки зору подібна реакція слугує забезпеченню енергетичними та пластичними речовинами активованих імунних процесів. Відповідно, подібну инсулинрезистентность ми позначаємо терміном «фізіологічна инсулинрезистентность». TLRs жирової тканини Ініціальний стимулюють компоненти мікроорганізмів, причому не тільки населяють кишечник, але і впроваджуються з навколишнього середовища і здатні викликати типове інфекційне захворювання. Зокрема, це продемонстровано на прикладі ЛПС Сhlamydia pneumoniae [55]. Виділення цитокінів та адіпокіни веде до інсулінорезистентності та активації процесів ліполізу. Вивільняються насичені жирні кислоти надають додаткове підвищення продуктивності лікарських на TLRs. Процес стає самопідтримуваним, що зберігається після елімінації збудника. Мабуть, цей механізм виробився в ході еволюції як для захисту від інфекції, так і для забезпечення адекватних постінфекційних відновних процесів.
Обробка жирової тканини, отриманої при біопсії у людей, лигандом TLR-4 - ЛПС підвищує експресію TLR-2 в два рази і достовірно збільшує секрецію ІЛ-6 і ФНП-α. Додавання інгібітора NF-kB цей ефект знижує [57]. Більш того, TLRs слід визнати фактором, що сприяє новоутворення жирових клітин. Обробка агоністами TLR-2 і TLR-4 мезенхімальних стовбурових клітин жирової тканини людини in vitro стимулювала їх проліферацію і диференціювання [58]. Додавання інгібітора MyD88 запобігало цей ефект, так само як і експресію NF-kB [58].
Ізольована культура преадіпоціти експрімірует TLR-4, що розглядається як ознака їх схожості з макрофагами. Нещодавно встановлено, що адипоцити і макрофаги відбуваються із загальної стовбурової клітини [59-61]. Тому не дивно, що адипоцити і макрофаги продукують такі однакові субстанції як ІЛ-6 і ФНП-α. Нарешті слід вказати на здатність макрофагів акумулювати ліпіди [3], тобто виконувати специфічну для жирових клітин функцію. Подібна подібність зміцнює уявлення про жирової тканини як органі імунної системи, а також пояснює координовану активність адипоцитів і макрофагів в період імунних реакцій.
Докази ролі TLR-4 в патогенезі цукрового діабету 2 типу отримані в експерименті. У діабетичних мишей рівень TLR-4 підвищений, а стимуляція ЛПС веде до надмірної активації секреції запальних цитокінів і зниження освіти протизапального цитокіну ІЛ-10 [62]. Активація TLR-4 супроводжується розвитком інсулінорезистентності адипоцитів [17, 39]. Цей ефект можна розглядати як непряме підтвердження того, що активація TLR4 адипоцитів має значення для розвитку інсулінорезистентності та діабету. Більш того, ЛПС в ізольованих адипоцитах, отриманих з підшкірно-жирової клітковини хворих на діабет, більшою мірою стимулювала експресію TLR-2, TRAF6, NF-κB в порівнянні з адипоцитами здорових людей [57]. Активація TLRs корелює з виразністю діабетичної ретинопатії [63] і нефропатії [64]. У той же час лікування діабету зменшувало прояви активації вродженого імунітету. Зокрема, застосування розиглітазону знижувало підвищений рівень ЛПС [57]. Одноразове введення інсуліну хворим на цукровий діабет 2 типу знижувало в мононуклеарних клітинах крові концентрацію генів (мРНК) TLR-1, -2, -4, -7 і -9 [11]. Представлені дані дозволяють розглядати активацію компонентів вродженого імунітету жирової тканини як фактор, що збільшують инсулинрезистентность, ожиріння та інші ускладнення цукрового діабету 2-го типу.
Таким чином, рецептори вродженого імунітету розпізнають як складові елементи молекул мікроорганізмів, так і ендогенні молекули, продукуються при патологічних процесах в різних тканинах. Серед останніх особливо важливі ліпіди і їх похідні. У жирової тканини найбільше значення серед рецепторів вродженого імунітету має сімейство TLRs. В процесі зв'язування TLRs з лігандами беруть участь корецептор і різні цитоплазматичні молекули-адаптори. В результаті стимуляції TLRs компонентами мікроорганізмів або насиченими жирними кислотами ініціюється внутрішньоклітинний сигнальний шлях, який ультимативно веде до активації транскріпціональних факторів, в першу чергу - NF-κB. Ці фактори регулюють експресію адіпокіни, запальних цитокінів, хемокінів. Для попередження небажаних або надмірних надлишкових імунних реакцій організм в своєму розпорядженні мережу регуляторних механізмів негативно регулюють TLRs і асоційовані з ними сигнальні шляхи. Активація TLRs призводить до інсулінорезистентності жирових, печінкових і м'язових клітин, що в свою чергу підвищує рівень глюкози і ліпідів в крові. Така зміна чутливості до інсуліну визначено нами як стан фізіологічної інсулінорезистентності, роль якої полягає в забезпеченні імунних процесів енергетичними та пластичними речовинами. В умовах надмірної активації рецепторів вродженого імунітету инсулинрезистентность набуває патологічний характер і, поряд із запаленням жирової тканини, гіперпродукцією адіпокіни і цитокінів, сприяє прогресуванню ожиріння, цукрового діабету, атеросклерозу.
div> .uk-panel '> "data-uk-grid-margin>