Фізостигміну саліцилат (езерін саліцилат), неостигміну метілсульфат (Прозерін), пиридостигмина бромід (Калімін), дістігміна бромід (Убретид), рівастігмін (Екселон), галанта-міна гідробромід (Нівалін), донепезилу гідрохлорид, едро-фоній (Тензілон).
Ацетилхолінестеразою має два активних центру - аніонний і естеразной. Позитивно заряджений четвертинний атом азоту в молекулі ацетилхоліну зв'язується з аніонним центром, а вуглець карбонільної групи - з естераз-ним центром. В результаті відбувається гідроліз ацетилхоліну з утворенням холіну та ацетильованого ферменту (ковалентно зв'язаного з ацетильной груп-співай). Відщеплення ацетильной групи і відновлення активності ацетілхо-лінестерази відбувається дуже швидко (весь процес гідролізу ацетилхоліну займає близько 100-150 мксек).
Багато антихолінестеразні речовини (фізостигмін, неостигмін, пірідос-тігмін, дістігмін, рівастігмін і деякі інші) є ефірами карба-Мінова кислоти (карбаматами). Ці речовини подібно ацетилхоліну пов'язуючи-ються як з аніонним, так і з естеразной центрами ацетилхолінестерази і піддаються гідролізу, при цьому ацетилхолінестеразою виявляється ковалентно пов'язаної з карбамоільной групою. Гідроліз цієї більш міцного зв'язку від-ходить повільніше - від 30 хв до кількох годин. В основному препарати цієї групи є інгібіторами ацетилхолінестеразою протягом 3-6 ч. Інші оборотні ін-гібітори ацетилхолінестерази (едрофонія, галантамін, донепезил) зв'язуються за допомогою нековалентних зв'язків тільки з одним центром ферменту і таким чином перешкоджають його взаємодії з ацетилхоліном. Так, едрофонія свя-зується з аніонним центром ацетилхолінестерази за участю нетривких елек-тростатіческіх і водневих зв'язків. Цей комплекс існує 5-10 хв, по-цьому едрофонія надає короткочасне антихолінестеразних дію. Донепезил і галантамін мають більшу спорідненість до ферменту і діють набагато триваліше. Крім того, донепезил і галантамін на відміну від ед-рофонія є третинними амінами і проникають через гематоенцефалічес-кий бар'єр в тканини мозку.
Неостигмін є синтетичним з'єднанням, що містить четвер-тичних атом азоту, і тому погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Володіє вираженою антихолінестеразну активністю, посилюючи і уд-линяючи дію ацетилхоліну переважно в периферичних холінергі-чеських синапсах. При застосуванні неостигміну переважають ефекти, пов'язаний-ні з порушенням парасимпатичної іннервації. Неостигмін викликає звуження зіниць (унаслідок скорочення кругового м'яза райдужної оболонки), що приво-дит до зниження внутрішньоочного тиску (відкривається кут передньої камери
очі і полегшується відтік внутрішньоочної рідини через фонтанових простору-ства в шлеммов канал). Неостигмін викликає спазм акомодації (в силу з-кращения циліарного м'яза розслабляється циннова зв'язка - кришталик стано-вится більш опуклим і очей встановлюється на ближню точку бачення). Неостигмін викликає брадикардію і уповільнення атріовентрикулярної прово-хідності, підвищує тонус бронхів, тонус і моторику шлунково-кишкового тракту, тонус і скорочувач-ву активність сечового міхура, матки, секрецію екзокринних залоз. Крім того, з ефектів, пов'язаних зі стимуляцією Н-холінорецепторів, відзначається полегшення нервово-м'язової передачі.
У клінічній практиці в основному використовують стимулюючу дію неостигміну на тонус скелетних м'язів і тонус гладких м'язів шлунково-кишкового тракту і сечового міхура.
Основними показаннями до застосування неостигміну є:
• міастенія (аутоімунне захворювання, при якому утворюються антитіла до Н-холінорецепторів скелетних м'язів, внаслідок чого зменшується їх кількістю-ство; проявляється м'язовою слабкістю і підвищеною стомлюваністю скелетних м'язів, у важких випадках можливе порушення дихання через ослаблення скоротливості дихальних м'язів) ; препарат призначають всередину, під шкіру і внут-рімишечно, при миастеническом кризі - внутрішньовенно;
• післяопераційна атонія кишечника і сечового міхура, вводять всередину, під шкіру або внутрішньом'язово;
• в якості антагоніста курареподібних засобів антидеполяризуючих кон-конкурентних типу дії для зняття залишкового нервово-м'язового блоку вво-дять внутрішньовенно;
• при глаукомі (застосовують рідко).
Після прийому всередину неостигмін погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Біодоступність становить 1-2%. Метаболізується в печінці з утворенням неактивних мета-болить. Виводиться в основному нирками. Тривалість дії склад-ляет 2-4 ч. Побічні ефекти: нудота, блювота, діарея, гіперсалівація, браді-кардіо, зниження артеріального тиску, підвищення тонусу бронхів, сіпання скелетних м'язів. Препарат протипоказаний при епілепсії, брон-хіальной астмі, брадикардії, вираженому атеросклерозі, стенокардії, виразкової-ної хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки. Неостигмін включений в пе-речень життєво необхідних і важливих лікарських засобів.
Піридостигмін діє подібно неостигмін, але більш продолжитель-но (близько 6 год). Застосовується при лікуванні міастенії, а також при атонії кишечнику-ника і сечового міхура, препарат призначають всередину і парентеральний. Інший дли-тельно діючий препарат, який застосовується при міастенії - амбенонія хлорид (оксазил), надає ефект тривалістю до 10 год, призначають всередину. Чи не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
Д іст і гмін також є четвертинним амонієвою підставою і не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Застосовується для профілактики і лікування післяопераційної атонії кишечника, сечового міхура, рідше - при лікуванні міастенії. Діє триваліше, ніж неостигмін (до 20 год). Препарат включено до переліку життєво необхідних і важливих лікарських-них коштів.
Едрофонія - короткодіючий препарат (тривалість дей-наслідком 5-15 хв), є четвертинним аміном і надає в основному пери-ферической дію. Застосовують для діагностики міастенії, вводять внутрішньо-венно. Підвищення тонусу скелетних м'язів після введення препарату є пдазнаком захворювання. Едрофонія також використовують для діагностики холінер-ня кризу, викликаного передозуванням антихолінестеразних засобів при лікуванні міастенії. При передозуванні антихолінестеразних засобів замість очікуваного поліпшення стану відзначається м'язова слабкість, пов'язана з надмірною деполяризацией постсинаптичної мембрани, що перешкоджає пе-редачі збудження в нервово-м'язових синапсах (деполяризационного блок). У такій ситуації введення едрофонія не викликає підвищення тонусу скелетних м'язів і може навіть посилити м'язову слабкість. Едрофонія застосовують так-же як антагоніст курареподібних засобів антидеполяризуючих ти-па дії.
Фізостигмін - алкалоїд калабарских бобів, які ростуть в Захід-ної Африці, був першим антихолінестеразним речовиною, який стали при-міняти в медичній практиці. Оскільки фізостигмін за структурою є третинним аміном, він добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр і може використовуватися як антидот при отруєнні центрально діючими холиноблокаторами (наприклад, атропіном). Розчини физостигмина іноді ис-товують в очній практиці при глаукомі як міотичними засіб, полегшую-ний відтік внутрішньоочної рідини.
Крім того, фізостигмін послужив прототипом для створення засобів, викорис-вуються при лікуванні хвороби Альцгеймера. Це захворювання характеризується про- грессірующей втратою пам'яті і розвитком недоумства, що пов'язують з атрофі-
їй нейронів кори і підкіркових структур мозку, в тому числі підкоркових холи-нергіческіх нейронів. При цьому відзначається зниження концентрації ацетілхо-лина в тканинах мозку, що послужило підставою для використання антіхоліне-стеразних засобів.
Сам фізостигмін в даний час при хворобі Альцгеймера не застосовує-ся через нетривалої дії і виражених побічних ефек-тов, пов'язаних зі стимуляцією периферичних холинорецепторов. Препарат т а к р і н, раніше рекомендований до застосування при хворобі Альцгеймера, в даний час має обмежене використання, оскільки володіє багатьма побічними ефектами, найбільш серйозним з яких є порушення функції печінки.
Донепезил, галантамін і новий препарат рівастігмін мають певні переваги. Ці речовини в меншій мірі пригнічують ацетилхолінестеразою периферичних тканин (скелетних м'язів, внутрішніх орга-нів), ніж ацетилхолінестеразою мозку, і тому викликають менш виражені по-бочние ефекти, пов'язані зі стимуляцією периферичних холинорецепторов ;. Крім того, вони не мають характерної для такрину гепатотоксичностью. Пре-Параті надають тривалий антихолінестеразних дію (донепезил призначають 1 раз, а галантамін і рівастігмін - 2 рази на добу). Курсове примі-ня цих препаратів сприяє поліпшенню пам'яті (когнітивних функцій) і частково знижує інші прояви хвороби Альцгеймера. Серед побочнШх ефектів відзначається нудота, блювота, діарея, безсоння.
Галантамін, крім того, призначають при паралічі скелетних м'язів, пов'язаних-них з порушеннями центральної нервової системи, наприклад, при залишкових явищах після перенесений-ного поліомієліту, при спастичних формах церебрального паралічу. KpoKle того, препарат використовують при атонії кишечника і сечового міхура, при МІАС-дбання, вводять підшкірно. Препарат також застосовують як антагоніст курареШ-добних коштів антидеполяризуючих конкурентного типу дії, вводять внут-рівенно.
При передозуванні антихолінестеразних засобів оборотної дії при-міняють М-холіноблокатори (наприклад, атропін).
б) Аітіхолііестеразние кошти незворотного дії, До цієї групи від-носяться фосфорорганічні сполуки (ФОС), які інгібують ацетил-холінестерази за рахунок утворення ковалентних зв'язків з естеразной центром фер-мента. Ці зв'язки дуже міцні і гідролізуються дуже повільно (протягом сотень годин). Тому ФОС інгібують ацетилхолінестеразою практично незворотнім.
У медичній практиці ФОС застосовують тільки місцево, що пов'язано з їх високою токсичністю. Препарати армії і екотіопат можуть бути ис-користані як міотичних засобів для зниження внутрішньоочного давши-лення при глаукомі. Екотіопат - гидрофильное полярне з'єднання - погано проникає через кон'юнктиву і тому при його застосуванні менше небезпека виникнення системних побічних ефектів. Тривалість дії - близько 4 діб. На відміну від інших ФОС стійкий у водному розчині.
В основному ФОС використовуються з немедицинскими цілями: для знищення комах в якості інсектицидів (карбофос, тиофос) і в сільському господарстві в якості фунгіцидів, гербіцидів, дефоліантів. Деякі ФОС є бій-вимі отруйними речовинами (зоман). Оскільки ФОС мають високу ліпофільність, вони легко всмоктуються через неушкоджену шкіру і слізіс-ті оболонки, з поверхні легенів і тому нерідко є причиною від-керуванням.
При гострих отруєннях ФОС спостерігаються міоз (звуження зіниць), Потлі-с-, підвищена салівація, спазм бронхів і підвищення секреції бронхи-альних залоз, що проявляється відчуттям задухи, брадикардія, яка сме-вується тахікардією, зниження артеріального тиску, блювання, спастичний біль у животі, діарея, психомоторне збудження. У більш важких випадках - по-дергіванія м'язів і судоми, різке падіння артеріального тиску, коматоз-ве стан. Смерть настає від паралічу дихального центру.
При попаданні ФОС на шкіру і слизові оболонки слід швидко промити їх 5-6% розчином натрію гідрокарбонату, а при введенні всередину - промити шлунок і дати адсорбирующие і проносні засоби. Якщо речовина всмокчи-лось в кров, для прискорення його виведення застосовують форсований діурез. Використовують також гемодіаліз, гемосорбцію, перитонеальний діаліз.
Оскільки основні симптоми гострого отруєння ФОС викликані стимулом-цією М-холінорецепторів, для їх усунення застосовують М-холіноблокатори, найчастіше атропін, який вводять внутрішньовенно у великих дозах (2-4 мл 0,1% розчину). Застосовують також реактіватори холінестерази - речовини, віднов-встановлюються активність ферменту.
Реактіватори холінестерази містять в молекулі оксимного групу (-NOH), яка володіє високою спорідненістю до атому фосфору. Вони взаємодіють із залишками ФОС, пов'язаними з ацетилхолінестеразою, дефосфорилюється фермент і таким чином відновлюють його активність. Реактіватори холінестерази ефективні тільки протягом декількох годин після отруєння. Це пов'язано зі зміною хімічних зв'язків між ацетилхолінестеразою і залишками ФОС ( «старінням» комплексу), в результаті чого цей комплекс стає більш ус-тойчивость до дії реактіваторов.
Як реактіваторов холінестерази застосовують трімедоксім бро-мід (дипироксим), аллоксим і з про нітрозін. Трімедоксім і ал-Локс відносяться до четвертинних амонієвих сполук і тому погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Ізонітрозину - третинний амін, добре проникає в ЦНС і усуває не тільки периферичні, а й централь-ні ефекти ФОС. Препарати використовують в невідкладної допомоги в умовах стаціонару, вводятьпарентерально. Реактіватори холінестерази не застосовують за отруєннях антіхолінестеразнимі засобами зворотної дії.
Взаємодія холіноміметіков і антихолінестеразних засобів з іншими лікарські-чими засобами
Холиномиметики. Антихолінестерази-ні засоби
Взаємодіє препарат (група препаратів)