Застосування диакарба (ацетазоламід) в неврологічній практиці
Ацетазоламід (діакарб) є одним з найбільш часто вживаних диуретиком в клінічній практиці лікарів різних спеціальностей.
Починаючи з 1957 року, коли A.R.Elwidge et al. вперше успішно застосували ацетазоламид для лікування гідроцефальний синдрому, і по даний момент це найбільш універсальний препарат при терапії ликвородинамических порушень і підвищеного внутрішньочерепного тиску. В останні роки цей препарат успішно застосовується при лікуванні синдрому центрального апное уві сні, деяких варіантів головного болю, а також для терапії гіпер- і гіпокалеміческого періодичного паралічу.
• Ацетазоламід (діакарб) відноситься до слабких діуретиків і є інгібітором ферменту карбоангідрази. Блокуючи карбоангидразу в проксимальному звивистих канальців нефрона, відбувається посилення виведення з сечею іонів Nа + і К +, бікарбонату, при цьому виведення іонів Cl залишається незмінним. Диакарб змінює кислотно-лужний стан (КОС) - відбувається зсув у бік метаболічного ацидозу, що використовується для лікування дихальних розладів, в тому числі синдрому апное уві сні.
• Здатність ацетазоламіду зменшувати продукцію спинномозкової рідини використовується в терапії ликвородинамических порушень.
• Пригнічення карбоангідрази війчастого тіла призводить до зменшення секреції водянистої вологи і зниження внутрішньоочного тиску, що пояснює його застосування при глаукомі.
• Зниження активності карбоангідрази в головному мозку і придушення пароксизмальних розрядів, обумовлює наявність у диакарба протиепілептичної активності.
У неврологічній практиці ацетазоламид (Диакарб) використовується при лікуванні:
1) ликвородинамических розладів;
2) хронічної внутрішньочерепної гіпертензії;
3) синдрому апное уві сні;
4) епілепсії;
5) деяких різновидів головного болю, а також для профілактики нападів при сімейному гіпо- та гіперкалеміческом періодичному паралічі.
Гідроцефалія і підвищення внутрішньочерепного тиску
Ацетазоламід є одним з провідних препаратів в терапії ликвородинамических розладів.
Згідно з даними В.Р.Пуріна і Т.П.Жуковой (1974), виділяють активну (з підвищеним ВЧД) і пасивну (з нормальним або низьким ВЧД) гідроцефалію.
У здорової дорослої людини тиск СМЖ знаходиться в межах 70-120 мм.вод.ст. а у новонароджених воно становить менше 70-80 мм.вод.ст. При різних патологічних станах можливо як збільшення внутрішньочерепного тиску, так і його зменшення.
Найбільш поширеним варіантом зміни ВЧД є його підвищення (внутрішньочерепна гіпертензія). Основною причиною внутрішньочерепної гіпертензії є вазогенний, цитотоксичний і інтерстиціальний набряк.
• вазогенний набряк пов'язаний зі збільшенням проникності ендотеліальних клітин капілярів і, як правило, виникає при ішемічному або геморагічному інсультах, пухлинах головного мозку та ін. Патологічних станах.
• Цитотоксичний набряк обумовлений змінами активності Na +, K + залежною АТФ-ази і може розвинутися при гіпоксії, порушення функції міокарда, нейроінфекціях (менінгіт, енцефаліт) і т.д.
• Інтерстиціальний набряк пов'язаний зі збільшенням води і натрію в перивентрикулярної білій речовині; подібний стан носить назву pseudotumor cerebri або доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія.
Для клінічної картини синдрому внутрішньочерепної гіпертензії характерна тріада основних симптомів:
•Головний біль. Найбільш типовою рисою цефалгии є збільшення її інтенсивності в ранні ранкові години або безпосередньо після пробудження, що обумовлено циркадних ритмів продукції СМЖ, (40% ліквору утворюється з 4 до 6 години ранку). Головний біль носить розпираючий характер з відчуттям видавлювання очей зсередини, посилюється при опусканні голови вниз, кашлі. Часто з наростанням інтенсивності головного болю з'являється багаторазова блювота.
• Блювота, також як і головний біль частіше виникає вранці. Після блювоти часто інтенсивність цефалгии знижується або головний біль зникає зовсім.
• Застійні явища на очному дні - є вельми патогномонічним ознакою внутрішньочерепної гіпертензії.
Поряд з представленими вище симптомами може відзначатися різноманітна т.зв. «Очна» симптоматика (набряк скроневих половин дисків зорових нервів, страбизм, диплопія, симптом «призахідного сонця» і т.д.), а також болючість в точках виходу трійчастого і потиличного нервів, порушення чутливості в зонах їх іннервації.
На краниограммах у цих хворих може виявлятися остеопороз спинки турецького сідла, посилення «пальцевих» вдавлений і венозного малюнка.
Діагностика підвищення ВЧД базується на прямій манометр в області переднього рогу бічного шлуночка, епідуральному або субарахноїдальному просторах. Використовуються також неінвазивні методи, що дозволяють побічно визначити величину ВЧД через відкритий джерельце у грудних дітей (манометр Schiotz, монітор Ladd і ін.). Найвірогіднішим способом визначення рівня ВЧД є метод визначення еластичності краниоспинальная вмісту. Для діагностики гідроцефалії використовують нейросонографію, комп'ютерну та магнітно-резонансну томографію.
Лікування внутрішньочерепної гіпертензії і гідроцефалії проводиться в залежності від причини викликала дане стан. Як правило, це хірургічні методи усунення обструктивних порушень циркуляції ліквору, пухлин, різні види шунтування (при сполученої і несообщающейся гідроцефалії). При підвищенні ВЧД можливе використання консервативної терапії.
При вазогенного набряку головного мозку найбільш ефективні кортикостероїди - їх механізм дії пов'язаний з придушення активності Na +, K + залежною АТФ-ази в хоріодальних сплетеннях. З цією метою використовується дексаметазон в дозі 8-12 мг / добу. Крім цього застосовуються осмотичні діуретики (манітол 1,5-3 г / кг), які сприяють створенню транскраниального осмотичного градієнта.
При інтерстиціальному набряку (pseudotumor cerebri) обґрунтовано призначення ацетазоламіду (діакарб 250мг / добу) і / або застосування шунтування.
Доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія (pseudotumor cerebri)
Доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія - рідкісне недостатньо вивчене патологічний стан, який за літературними даними Johnson, зустрічається у всіх вікових групах (найбільш часто у віці 30-40 років); у жінок приблизно в 8 разів частіше, ніж у чоловіків (1 випадок на 100000 всього населення і 19 випадків на 100000 молодих жінок з надмірною вагою).
Етіологія і патогенез pseudotumor cerebri залишаються до кінця не відомі. Серед етіологічних факторів найбільш часто згадуються: ожиріння, вагітність, порушення менструального циклу, еклампсія, гіпопаратіреоідізм, хвороба Аддісона, цинга, діабетичний кетоацидоз, отруєння важкими металами (свинець, миш'як), прийом лікарських препаратів (вітамін А, тетрациклін, нітрофурани, налидиксовая кислота, пероральні контрацептиви, тривала насильства терапія або її скасування, психотропні засоби), деякі інфекційні захворювання, паразитарні інфекції (торулоз, трепаносомоз), хронічна уремія я, лейкози, анемія (частіше залізодефіцитна), гемофілія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, системний червоний вовчак, саркоїдоз, сифіліс, хвороба Педжета, хвороба Уиппла, синдром ГійенаБарре і т.д. У цих випадках гіпертензію розцінюють, як вторинну, оскільки усунення названих патологічних факторів сприяє її вирішенню. Однак, значну частину становлять идиопатические випадки.
Основним клінічним проявом захворювання згідно з даними Paterson і Weisberg є головний біль (90%) різної інтенсивності. Для цефалгии характерні всі типові риси головного болю при підвищенні ВЧД: більш виражена інтенсивність в ранкові години, супроводжується нудотою, блювотою, може посилюватися при кашлі і нахилі голови. Зміни зору, за різними даними, зустрічаються в 35-70% випадків. Сіптоми зорових порушень передують головного болю, включають в себе напади короткочасного затуманення зору, випадання полів зору і горизонтальну диплопію.
У неврологічному статусі іноді відзначається недоведення або обмеження руху очних яблук назовні. При офтальмоскопії виявляється двосторонній або односторонній набряк диска зорового нерва різного ступеня вираженості. У 10-26% випадків це призводить до необоротного зниження зору, особливо при несвоєчасному лікуванні.
У більшості випадків захворювання дозволяється самостійно, в той же час рецидиви становлять до 40%.
Діагноз підтверджується МРТ. Тиск спинномозкової рідини підвищено (більше 200 мм.вод.ст.), клітинний її склад не змінений.
У лікуванні даної патології використовують як хірургічні, так і консервативні методи. Показаннями для терапії доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії є: виражені, тривалі головні болі, ознаки оптичної нейропатії. Консервативна терапія включає: обмеження сольового і водного режиму, застосування діуретиків, у важких випадках кортикостероїдів. Основним препаратом вибору є ацетазоламід (діакарб), застосовуваний в дозуванні 250 мг 3р / добу.
При відсутності позитивного ефекту від консервативної терапії протягом 2-х місяців пацієнтові показано хірургічне лікування (люмбальна пункція, шунтування, декомпресія оболонок зорового нерва).
В останні роки з'являється все більше даних про ефективність декомпресії самого зорового нерва з метою запобігання незворотною втрати зорових функцій. Liu GT et al відзначають доцільність даного оперативного втручання і одночасне застосування диакарба в дозуванні 250 мг 3р / добу.
Синдром центральних апное уві сні (СЦАС)
Здатність ацетазоламіду впливати на кислотно-лужний стан крові, із зсувом в сторону метаболічного ацидозу, широко застосовується в лікуванні дихальних розладів. Основним показанням до застосування диакарба є синдром центрального апное уві сні як у дорослих, так і в дитячому віці.
Основною клінічною точкою застосування ацетазоламіду при дихальних розладах є синдром апное уві сні центрального характеру.
Згідно з дослідженням D. White et al, даний стан спостерігається в 8-10% випадків синдрому апное уві сні
(.) Критеріями діагностики є наявність 5 епізодів апное за годину, або 30 на протязі всього сну.
Для синдрому апное уві сні центрального походження характерно порушення дихання і зниження рівня насичення крові киснем без зміни механічних властивостей легких.
(.) У формуванні центрального апное статеві і вікові особливості не мають високого значення, на відміну від обструктивних порушень дихання.
Основними причинами центрального апное уві сні, згідно з даними Wisskirhen T. Et al, є:
• Неврологічні захворювання;
• Автономні порушення;
•Серцева недостатність;
• Альвеолярні гиповентиляционная порушення;
• Идиопатические форми.
Особливе значення мають порушення дихання при хронічній серцевій недостатності (ХСН). У осіб з ХСН частота центральних апное уві сні за даними Javaheri S. et al, досягає 40-45%. У формуванні респіраторних порушень при даній патології сприяють:
• Уповільнення кровотоку, що призводить до нестабільної роботи центрів регуляції дихання;
• Гипокапния;
• Зміна активності стовбурових структур головного мозку
Наявність СЦАС у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю має важливе прогностичне значення. Наприклад, при гипокапнии (РаСО2 <35 мм рт.ст.) риск развития пароксизмов желудочковой тахикардии увеличивается в 20 раз.
Пошкодження шляхів від периферичних хеморецепторів до дихальних центрам довгастого мозку, також сприяє розвитку СЦАС, (подібний механізм розвитку характерний для діабетичної полінейропатії).
Часто респіраторні розлади зустрічаються при нервово-м'язових захворюваннях (міопатії, дистрофічній миотонии, міастенії та ін.). В даному випадку в механізмі розвитку СЦАС основну роль відіграє пошкодження еферентної ланки дихальної системи, в результаті відбувається порушення проведення стимулу до дихальних м'язів, а також виникає нездатність діафрагми до повноцінного скорочення під час дихання.
Puertas J. et al показали високу поширеність порушень дихання уві сні в осіб, які страждають на паркінсонізм. Однак до сих пір не доведена взаємозв'язок між порушеннями вегетативної нервової системи при паркінсонізмі і дихальними розладами. Згідно з даними Єлігулашвілі Т.С. апное уві сні при даній патології пов'язані з дискоординацией роботи дихальних м'язів в результаті акінетіко-ригідного синдрому.
За даними літератури, Deverauxe M et. Al. Fletcher et. Al. зустрічаються окремі згадки про дихальних порушеннях під час сну при таких неврологічних захворюваннях, як:
• сирингомієлія
•розсіяний склероз
• енцефаліти
• пухлинні і паранеопластіческіе ураження ЦНС
• бічний аміотрофічний склероз
• поліомієліт
Клінічні прояви СЦАС:
• часті нічні пробудження
• денна сонливість
• безсоння
• пробудження супроводжуються відчуттям нестачі повітря
• нерідко спостерігається дихання типу Чейн-Стокса, або періодичне дихання.
За даними Guillemintault C. такі прояви як денна сонливість, хропіння, сексуальна дисфункція, когнітивні порушення і цефалгія зустрічаються значно рідше при центральних апное в порівнянні з синдромом обструктивних апное уві сні.
А. Скарги на порушення сну і / або денну сонливість
Б. Часті епізоди поверхневого дихання та / або епізоди відсутності дихання уві сні
В. Щонайменше один з наступних симптомів:
1. утруднення дихання або нестача повітря
2. підвищена рухова активність під час сну
3. поява ціанозу під час сну
Г. Результати додаткових досліджень. Полісомногорафіческое дослідження:
1. часті активації уві сні, пов'язані з апное
2. епізоди тахи- і брадикардії
3. зниження сатурації, пов'язане з апное
4. в результатах множинного тесту латенции сну середній час засипання складає менше 10 хвилин
Д. СЦАС може поєднуватися з СОАС, синдромом центральної альвеолярної гіповентиляції і синдромом неспокійних ніг.
Якщо неможливо проведення полісомнографіческого дослідження, то діагноз може бути поставлений на підставі клінічних критеріїв по пунктам А, Б і Г.
Синдром апное уві сні центрального характеру, в свою чергу, підрозділяється залежно від ступеня тяжкості на легку, середню і важку, а за тривалістю захворювання - на гострий, підгострий і хронічний період.
Сучасні підходи до лікування СЦАС
1.Улучшеніе функції серця (лікування супутньої серцево-легеневої патології)
2.Інгаляціі кисню в нічний час
3.Диханіе під підвищеним тиском
4.фармакотерапія (ацетазоламід)
Основним препаратом вибору в лікуванні СЦАС є ацетазоламід (діакарб). Відомо, що одним з основних ланок патогенезу центральних порушень дихання уві сні є зниження оксигенації крові, що призводить до метаболічного алкалозу і пригнічення дихальних структур головного мозку. При розгляді фармакодинаміки ацетазоламіду згадувалася його здатність пригнічувати карбоангидразу нирок і як наслідок порушувати кислотно-лужний стан (КОС) із зсувом в сторону метаболічного ацидозу. Розвивається метаболічний ацидоз стимулює дихальний центр, що сприяє підтримці нормального рівня насичення крові киснем.
У дослідженні White, et al (1982) терапія ацетазоламідом проводилася у 6-ти чоловіків з СЦАС. При цьому Диакарб застосовувався в дозуванні 250 мг 4 рази на день, протягом 7 днів. В ході терапії відзначалося достовірне зниження епізодів апное з 54 до 12 на годину.
У педіатричній практиці синдром апное уві сні досягає 2-4% в общеё популяції. За даними Phillipi H. et al у немовлят відзначається достовірне зниження як самих епізодів апное уві сні, так і їх глибини при терапії ацетазоламідом в дозі 7мг / кг / добу в три прийоми протягом 11 тижнів.
Таким чином, здатність ацетазоламіду впливати на кислотно-основну рівновагу зі зрушенням в бік метаболічного ацидозу, дозволяє його використовувати для терапії дихальних розладів у сні, як в дитячій практиці, так і у дорослих з ХСН і СЦАС.
Додаткові показання для застосування ацетазоламіду
У гострий період посттравматичної головного болю Диакарб призначається по 250 мг 2-3 рази на добу протягом 2-3 днів, однак при цьому осмолярність крові не повинна перевищувати 310-320 мосм / л.
Для профілактики нападів сімейного гіпо- та гіперкаліємічній паралічу рекомендовано застосування ацетазоламіду в дозі 250 мг 4 рази на добу.
(.) При використанні ацетазоламіду необхідно пам'ятати запобіжні заходи:
• з обережністю слід застосовувати у хворих з тромбоемболічним синдромом в анамнезі і у осіб з емфіземою легенів
• Не рекомендується одночасне застосування диакарба і ацетісаліціловой кислотою
(.) При тривалому застосуванні необхідно контролювати рівень електролітів крові, кількість тромбоцитів і лейкоцитів, а також кислотно-лужний стан.